Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter (PK) für Cobimetinib wurden bei Krebspatienten und bei gesunden Probanden in Phase-I-Studien bestimmt.
Absorption
Nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten zeigte Cobimetinib eine mittlere Absorptionsrate mit einer medianen Tmax von 2,4 Stunden. Die mittlere Cmax im Steady-State betrug 273 ng/ml und der mittlere AUC0-24-Wert 4340 ng*Std./ml. Das mittlere Akkumulationsverhältnis im Steady-State lag bei etwa dem 2,4-Fachen.
Cobimetinib hat im Dosisbereich von ~3.5 mg bis 100 mg eine lineare Pharmakokinetik.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Cobimetinib bei gesunden Probanden betrug 45,9 % (90%-KI: 39,7 %, 53,1 %). Bei gesunden Probanden wurde eine Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen durchgeführt und zeigte, dass Cobimetinib in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden wird. Da der absorbierte Anteil ~88 % beträgt, ist auf hohe Absorption und eine Umsetzung mit hohem First-Pass-Effekt zu schliessen.
Bei Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ist die Pharmakokinetik von Cobimetinib im Vergleich zur Verabreichung nach Nahrungskarenz bei gesunden Probanden nicht verändert. Da Nahrung die Pharmakokinetik von Cobimetinib nicht verändert, kann es unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Cobimetinib ist in vitro zu 94,8 % an humane Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine präferentielle Bindung an menschliche Erythrozyten beobachtet (Blut:Plasma-Verhältnis 0,93).
Das Distributionsvolumen betrug bei gesunden Probanden nach Gabe einer intravenösen Dosis von 2 mg 1050 Liter. Ausgehend von der Populations-PK-Analyse beträgt das scheinbare Distributionsvolumen bei Krebspatienten 806 Liter.
Metabolismus
Cobimetinib und seine Metaboliten wurden in einer Studie zur Stoffmassenbilanz bei gesunden Probanden charakterisiert.
Im Durchschnitt wurden 94 % der Dosis innerhalb von 17 Tagen wiedergefunden. Cobimetinib wurde in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden; es wurde kein Hauptmetabolit festgestellt.
Cobimetinib scheint hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 umgesetzt zu werden. Cobimetinib bleibt die im Plasma vorherrschende Form. Darüber hinaus wurden im Plasma keine oxidativen Metaboliten, deren Konzentration 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität überschritt, oder humanspezifische Metaboliten festgestellt. Die verabreichte Dosis wird zu 6,6 % und 1,6 % unverändert in den Fäzes bzw. im Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Cobimetinib primär mit sehr geringer renaler Eliminierung metabolisiert wird.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung einer 2 mg-Dosis von Cobimetinib beträgt die mittlere Plasma-Clearance (CL) 10,7 l/Std. Die mittlere scheinbare CL nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten betrug 13,8 l/Std.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Dosierung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Cobimetinib an gesunde Probanden betrug die mittlere Wiederfindung der Radioaktivität 94,3 %, wobei 76,5 % der Dosis in den Fäzes und 17,8 % im Urin ausgeschieden wurden. Der Anteil an unverändert in den Fäzes und im Urin ausgeschiedenem Cobimetinib betrug 6,6 % bzw. 1,6 %.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab keinen Einfluss von Geschlecht, Ethnizität, ECOG zum Behandlungsbeginn und von leichter und mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung auf die PK von Cobimetinib. Das Alter und das Körpergewicht zum Behandlungsbeginn erwiesen sich als statistisch signifikante Kovariablen der Clearance bzw. des Distributionsvolumens von Cobimetinib. Die Sensitivitätsanalyse ergab jedoch, dass keine dieser Kovariablen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition im Steady-State hatte.
Kinder und Jugendliche
In einer multizentrischen, offenen Dosis-Eskalationsstudie der Phase I/II bei pädiatrischen (<18 Jahre n = 55) und jungen erwachsenen Patienten (18-30 Jahre, n = 1) untersuchte man die Pharmakokinetik von Cobimetinib. Die Patienten erhielten entweder die im Handel erhältliche 20 mg-Tablettenformulierung oder eine experimentelle Suspensionsformulierung im Dosis-Eskalationsstadium. In der Expansionsphase erhielten alle Patienten die Suspensionsformulierung.
Als maximal tolerierbare Dosis (MTD) bei pädiatrischen Patienten mit Krebs bestimmte man 0,8 mg/kg/Tag für die Tablette bzw. 1,0 mg/kg/Tag für die Suspensionsformulierungen. Bei pädiatrischen Patienten mit Cobimetinib-Suspension in der Dosierung 1,0 mg/kg waren die mittleren Expositionen im Fliessgleichgewicht ungefähr 50 % geringer im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Verabreichung von Cobimetinib als Monotherapie in der genehmigten Dosis von 60 mg/Tag. Suspensionsdosierungen über 1,0 mg/kg wurden von den pädiatrischen Patienten nicht vertragen und infolgedessen konnten ihnen keine höheren Dosen verabreicht werden.
Geschlecht
Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik bei 210 Frauen und 277 Männern wirkt sich das Geschlecht nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A), bei 6 Patienten mit mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B), bei 6 Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) und bei 10 gesunden Probanden untersucht. Die systemische Exposition nach einer Cobimetinib-Einzeldosis war bei Patienten mit leicht oder mittelstark eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar mit den gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition hingegen erniedrigt (Verhältnis der geometrischen AUC0-∞-Mittelwerte 0,69 im Vergleich zu gesunden Probanden). Dies wird jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn COTELLIC an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird (siehe Rubriken «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Veränderungen der Leberwerte»).
Nierenfunktionsstörungen
Ausgehend von präklinischen Daten und der Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen wird Cobimetinib in hohem Mass und mit minimaler renaler Elimination metabolisiert. Es wurde keine formelle PK-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Eine Analyse der Populationspharmakokinetik mit Daten von 151 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance - CRCL 60 bis weniger als 90 ml/Min.), 48 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CRCL 30 bis weniger als 60 ml/Min.) und 286 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL grösser als oder gleich 90 ml/Min.) zeigte, dass die CRCL keinen relevanten Einfluss auf die Cobimetinib-Exposition hat.
Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik wirkt sich eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus. Aufgrund begrenzter Daten kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht bestimmt werden.
Ältere Patienten
Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik unter Einschluss von 133 Patienten ≥65 Jahren wirkt sich das Alter nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus.