Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Für das gesamte klinische Entwicklungsprogramm von Cotellic erhielten schätzungsweise insgesamt 376 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation Cotellic in Kombination mit Vemurafenib.
Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in der Studie GO28141 untersucht.
Die mediane Dauer bis zum Eintreten erster unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 betrug in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm 0,6 Monate, verglichen mit 0,8 Monaten in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm.
Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde ausserdem bei 129 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in Studie NO25395 untersucht. Das Sicherheitsprofil in NO25395 stimmte mit dem in der Studie GO28141 beobachteten Sicherheitsprofil überein.
Die nachstehende Auflistung ist gemäss MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt und fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
Unerwünschte Reaktionen jeden Gradesa
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Basalzellenkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Creatin-Phosphokinase (CPK) im Blut erhöht (70 %), Anämie (13 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Dehydrierung, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Chorioretinopathie (13 %), Verschwommensehen (10 %).
Häufig: Netzhautablösung, Visusbeeinträchtigung.
Herzerkrankungen
Häufig: verringerte Ejektionsfraktion.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rhabdomyolyse.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Bluthochdruck (15 %), Blutungenb (10 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (60 %), Übelkeit (41 %), Erbrechen (24 %).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62 %), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67 %), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71 %), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69 %), Bilirubin im Blut erhöht (33 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Photosensibilitätc (47 %), Exanthem (40 %), Pruritus (20,6 %), makulopapulöses Exanthem (15 %), trockene Haut (14,9 %), akneiforme Dermatitis (14 %), Hyperkeratose (10 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (28 %), peripheres Ödem (15,3 %), Schüttelfrost (10 %).
a Häufigkeit: basierend auf den unerwünschten Ereignissen jeden Grades in der Phase-III-Studie GO28141 in dem mit Cotellic behandelten Arm.
b Kombinierte Zahl, umfasst zerebrale Hämorrhagien, Hämorrhagien im Magendarmtrakt, Hämorrhagien im Reproduktionssystem, Hämaturie.
c Kombinierte Zahl, beinhaltet Meldungen über Photosensibilitätsreaktionen, Sonnenbrand, Dermatitis solaris, aktinische Elastose.
Weitere Informationen über bestimmte unerwünschte Reaktionen
Hämorrhagie
In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13 % vs. 7 %). In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1 % vs. 0 %), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4 % vs. 1 %), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2 % vs. 1 %) und Hämaturie (3 % vs. 1 %) auf.
Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12 % der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Vemurafenib im Vergleich zu 7 % der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Vemurafenib). Die meisten Vorfälle waren reversibel bzw. waren ohne Veränderung der Cotellic-Dosis reversibel.
Ereignisse vom Grad 3-4 traten in jedem Arm bei 1 % der Patienten auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Photosensibilität
In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (47 % vs. 35 %). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4 % der Patienten in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0 % in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm.
Was die Dauer bis zum Eintreten von Ereignissen vom Grad ≥3 anbelangt, war kein offensichtlicher Trend festzustellen. Photosensibilitätsereignisse vom Grad ≥3 in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm wurden mit primären topischen Medikamenten und Unterbrechungen der Dosisgabe von Cotellic und Vemurafenib behandelt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis: Tabelle 1»).
Bei Anwendung von Cobimetinib als Einzelwirkstoff ergaben sich keine Hinweise auf Photosensibilität.
Kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom und Hyperkeratose
Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Grade: 3 % vs. 13 %). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Grade: 2 % vs. 9 %). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Vemurafenib (alle Grade: 11 % vs. 30 %).
Veränderungen der Laborwerte
Leberwertanomalien vom Grad >3 bei den mit Cotellic und Vemurafenib behandelten Patienten waren mit denen bei Patienten unter Behandlung mit Vemurafenib und Placebo vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.