Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03BA09
Wirkungsmechanismus
Fluticasonfuroat ist ein synthetisches, trifluoriniertes Kortikosteroid mit hochpotenter antiinflammatorischer Wirksamkeit.
Pharmakodynamik
Immunsystem
Kortikosteroide haben nachweislich ein breites Wirkungsspektrum auf unterschiedliche Zellarten (z.B. Eosinophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z.B. die am Entzündungsgeschehen beteiligten Zytokine und Chemokine).
HPA-Achse
Eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Asthma-Patienten im Alter zwischen 5 und 12 Jahren (n = 104) zeigte unter einer einmal täglichen Behandlung mit Fluticasonfuroat 50 µg bezüglich der Serumcortisol-Mittelwerte (0–24 h) nach und vor der sechswöchigen Behandlung ein logarithmiertes Verhältnis von 1.06, unter Placebo betrug dieses Verhältnis 0.97.
Längenwachstum:
In einer 2-Weg «Crossover»-Studie wurden 60 Kinder im Alter von 5-11 Jahren (♀ prä-Menarche) mit persistierendem Asthma jeweils über 2 Wochen entweder mit Placebo oder Fluticasonfuroat 50 µg behandelt. Endpunkt war die durchschnittliche Wachstumsrate (mm/Woche) am Unterschenkel (Knemometrie). Sie betrug durchschnittlich 0.37mm/Woche unter Placebo und 0.30mm/Woche unter Fluticasonfuroat 50 µg. Diese Resultate lagen in einem Bereich, wie er unter einer Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden erwartet wird. Sie erlauben aber keine abschliessende Beurteilung der Wachstumshemmung unter Dauerbehandlung. Dies wird in einer 12-monatigen Wachstumsstudie untersucht.
Klinische Wirksamkeit
In drei achtwöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien an Asthma-Patienten wurden acht Dosierungen von Fluticasonfuroat zwischen 25 und 800 µg einmal täglich untersucht. Die Teilnehmer aller drei Studien waren zu Studienbeginn unter Behandlungen mit kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika und/oder nicht-inhalativen Kortikosteroiden (Studie FFA109687), niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden (Studie FFA109685) bzw. inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer Dosierung (Studie FFA109684) nicht ausreichend kontrolliert. Nach acht Wochen wurde bei den Dosen zwischen 25 und 200 µg ein dosisabhängiger Anstieg des Tal-FEV1 (primärer Endpunkt) beobachtet; bei den Dosen über 200 µg zeigte sich kein konsistenter zusätzlicher Nutzen.
Zur Beurteilung der Verabreichungshäufigkeit wurde im Rahmen einer separaten Studie Fluticasonfuroat 200 µg einmal täglich mit Fluticasonfuroat 100 µg zweimal täglich verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine Unterschiede zuungunsten des Einmal-täglich-Dosierschemas.
Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)
Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat (FF) 100 µg bzw. 200 µg bei der Behandlung von Asthma wurde in 5 randomisierten, doppelblinden klinischen Parallelgruppenstudie von 8- bis 24-wöchiger Dauer (FFA109687, FFA112059, HZA106827, HZA106829 und FFA114496) an Patienten ab 12 Jahren mit persistierendem Asthma untersucht. Die Studien waren angelegt auf die Beurteilung der Wirksamkeit von einmal täglich abends in der Dosierung 100 µg bzw. 200 µg verabreichtem FF auf die Lungenfunktion bei Patienten, die unter ihren laufenden nichtsteroidalen Behandlungen (z.B. kurzwirkende Beta2-Adrenozeptor-Agonisten [SABA], Leukotrienmodifikatoren), inhalativen Kortikosteroiden oder einer Kombinationstherapie aus inhalativem Kortikosteroid plus langwirkendem Beta2-Adrenozeptor-Agonist (LABA) nicht kontrolliert waren.
Drei dieser Studien (FFA109687, FFA112059 und HZA106829) umfassten auch eine Gruppe, die eine Vergleichssubstanz erhielt, um den relativen Nutzen von FF gegenüber dem bewährten inhalativen Kortikosteroid Fluticasonpropionat (FP) zu ermitteln.
Studien an nichtsteroidal vorbehandelten Patienten
Die 8-wöchige Studie FFA109687 untersuchte die Wirksamkeit von FF in einem Dosisbereich von 25 µg – 200 µg gegenüber Placebo in Bezug auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Als Verum-Kontrolle wurde inhalatives FP 100 µg zweimal täglich verabreicht. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen nichtsteroidalen Therapie unter Asthmasymptomen litten. Primärer Studienendpunkt war die Änderung des FEV1 bei Talkonzentration nach 8 Wochen gegenüber Studienbeginn.
Die Gruppen, die FF in Dosen von 100 µg bzw. 200 µg, jeweils einmal täglich, erhielten, wiesen deutlich stärkere Änderungen des Talspiegel-FEV1 gegenüber Studienbeginn auf als die Placebo-Gruppe. Nach 8 Wochen war die Änderung des Talspiegel-FEV1 unter FF 100 µg einmal täglich um 204 ml grösser als unter Placebo, ein Beleg dafür, dass FF 100 µg zur Behandlung von Patienten angemessen ist, welche unter nichtsteroidaler Behandlung symptomatisch sind.
Die Ergebnisse für FF 100 µg und 200 µg im Vergleich zu Placebo in Studie FFA109687 sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung
Studien an mit inhalativen Kortikosteroiden oder Kombinationstherapie vorbehandelten Patienten
Die 24-wöchige Studie FFA112059 untersuchte die Wirksamkeit von FF 100 µg einmal täglich und FP 250 µg zweimal täglich gegenüber Placebo auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in niedriger bis mittlerer Dosierung (FP 100 bis 500 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. Primärer Studienendpunkt war die Änderung des Talspiegel-FEV1 nach 24 Wochen gegenüber Studienbeginn.
Die Gruppen, die FF 100 µg täglich bzw. FP 250 µg zweimal täglich erhielten, wiesen während der gesamten Studie stärkere Änderungen des Talspiegel-FEV1 gegenüber Studienbeginn auf als die Placebo-Gruppe.
Die Ergebnisse der Studie FFA112059 sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung
Die 12-wöchige Studie HZA106827 untersuchte die Wirksamkeit von FF 100 µg einmal täglich abends gegenüber Placebo auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in niedriger bis mittlerer Dosierung (FP 200 bis 500 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. LABAs wurden in der Vorlaufphase abgesetzt. Ko-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Änderung des Talspiegel-FEV1 nach 12 Wochen und des gewichteten mittleren FEV1 (0–24 h) am letzten Tag der 12-wöchigen Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn.
Unter FF 100 µg einmal täglich zeigten sich im gesamten Studienverlauf stärkere Änderungen gegenüber den Ausgangswerten als unter Placebo. Nach 12 Wochen fiel die Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert unter FF 100 µg einmal täglich signifikant stärker aus als unter Placebo; die Verbesserungen der Lungenfunktion wurden über 24 Stunden hinweg aufrechterhalten. Nach 12 Wochen war die Änderung des gewichteten FEV1-Mittelwerts gegenüber Studienbeginn unter FF 100 µg signifikant grösser als unter Placebo.
Die Ergebnisse der Studie HZA106827 sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung
Die 24-wöchige Studie FFA11496 untersuchte die relative Wirksamkeit von FF 100 µg und 200 µg auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in mittlerer bis hoher Dosierung (Fluticasonpropionat 250 bis 1'000 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. LABAs wurden in der Vorlaufphase abgesetzt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des Talspiegel-FEV1 in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.
Die Gruppe mit FF 200 µg wies im gesamten Studienverlauf zahlenmässig insgesamt stärkere Änderungen gegenüber den Ausgangswerten auf als die Gruppe mit FF100 µg. Nach 24 Wochen betrug die Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber dem Ausgangswert unter FF 100 µg 208 ml und unter FF 200 µg 284 ml, mit einem Unterschied von 77 ml, 95%-KI: (-39; 192). Im Rahmen einer planmässigen Analyse fiel der Unterschied der mittleren Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber den Ausgangswerten zwischen den Gruppen mit FF 100 µg einmal täglich und 200 µg einmal täglich in der Untergruppe, die vor der Studie hochdosierte inhalative Kortikosteroide erhalten hatte, grösser aus (132 ml, 95%-KI: -124; 388) als in der Untergruppe, die inhalative Kortikosteroide in mittlerer Dosierung erhalten hatte (63 ml, 95%-KI: -70; 195).
Die 24-wöchige Studie HZA106829 untersuchte die Wirksamkeit von FF 200 µg einmal täglich abends und FP 500 µg zweimal täglich auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in mittlerer bis hoher Dosierung (Fluticasonpropionat 500 bis 1000 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. LABAs wurden in der Vorlaufphase abgesetzt. Das durchschnittliche prozentuale, vorhergesagte FEV1 betrug in beiden Behandlungsgruppen ca. 67 %. Die Studie beurteilte die Nichtunterlegenheit von FF 200 µg einmal täglich gegenüber FP 500 µg zweimal täglich in Bezug auf das Talspiegel-FEV1 nach 24 Wochen. Der ko-primäre Endpunkt (gewichteter FEV1-Mittelwert [0–24 Stunden]) wurde ebenfalls bei Ablauf der 24-wöchigen Behandlungsphase ausgewertet.
Sowohl FF 200 µg einmal täglich als auch FP 500 µg zweimal täglich bewirkten Verbesserungen der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. FF 200 µg einmal täglich war FP 500 µg zweimal täglich in Bezug auf das Talspiegel-FEV1 nicht unterlegen, da die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied über der festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -125 ml lag. Wie die Änderung des gewichteten FEV1-Mittelwerts zeigte, wurden die Verbesserungen der Lungenfunktion über 24 Stunden hinweg aufrechterhalten.
Die Ergebnisse der Studie HZA106829 sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder zwischen 5 und 12 Jahren
Eine 12-wöchige placebo- und aktivkontrollierte Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Fluticasonfuroat einmal täglich abends (25, 50 bzw. 100 μg) im Vergleich zu einmal täglich verabreichtem Placebo bei 593 Asthma-Patienten zwischen 5 und 12 Jahren. Beim Studieneintritt litten alle Studienteilnehmer unter Symptomen, wiesen eine Asthma-Anamnese von mindestens 6 Monaten auf und erhielten seit mindestens 4 Wochen vor dem Screening eine stabile Asthma-Medikation. Die Teilnehmer mussten einen pre-bronchodilatorischen exspiratorischen Spitzenfluss (PEF) von mindestens 60 % bis maximal 90 % ihres besten post-bronchodilatorischen Wertes aufweisen. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die im Vergleich zum Ausgangswert durchschnittliche Änderung des morgendlichen exspiratorischen Spitzenflusses (AM PEF) im elektronischen Patiententagebuch über die 12-wöchige Behandlungsphase. Die Änderung des täglichen AM PEF gegenüber Baseline fiel bei allen 3 Fluticasonfuroat-Dosen signifikant stärker aus als unter Placebo. Die PEF-Änderung gegenüber Baseline ist in nachstehender Tabelle dargestellt.
Änderung der Quadrat-Mittelwerte des PEF gegenüber Baseline (Intent-to-treat-Population)

a Durchschnittswert über die Wochen 1 bis 12
PEF = Peak expiratory flow (exspiratorischer Spitzenfluss)
LS = Least Square (Quadrat-Mittelwert)
SE = Standardfehler
KI = Konfidenzintervall