Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat bei inhalativer Verabreichung betrug durchschnittlich 14 %. Die orale Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat war mit durchschnittlich 1,3 % gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber Fluticasonfuroat nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung wird Fluticasonfuroat umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L.
Fluticasonfuroat weist eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich > 99,6 % die hohe Plasmaproteinbindung von Fluticasonfuroat in humanem Plasma.
Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
Fluticasonfuroat ist ein Substrate des P-Glycoproteins (P-gp); allerdings ist bei einer gleichzeitiger Verabreichung von Fluticasonfuroat mit P-gp-Inhibitoren kaum mit einem Einfluss auf die systemische Fluticasonfuroat-Exposition zu rechnen. Studien zur klinischen Pharmakologie mit selektiven P-gp-Inhibitoren und Fluticasonfuroat wurden nicht durchgeführt.
Metabolismus
Aus den In-vitro-Daten lässt sich ableiten, dass die Metabolisierung von Fluticasonfuroat hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Reaktionswege erfolgt.
Fluticasonfuroat wird vorwiegend durch Hydrolyse der S-Fluoromethyl-carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikant reduzierter Kortikosteroidwirkung abgebaut.
Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit Fluticasonfuroat /Vilanterol 200/25 µg und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-24) und die durchschnittliche Cmax von Fluticasonfuroat um 36 % bzw. 33 %. Der Anstieg der Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher.
Elimination
Fluticasonfuroat wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; < 1 % der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationspharmakokinetische Meta-Analysen für Fluticasonfuroat wurden über Phase-III-Studien an Asthma-Patienten durchgeführt. Der Einfluss demographischer Kovariablen (Alter, Geschlecht, Gewicht, BMI, Hautfarbe, ethnische Abstammung) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt.
Kinder und Jugendliche
Eine populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass im Steady-State die systemische Fluticasonfuroat-Exposition nach einmal täglich 100 µg bei Kindern (zwischen 5 und 12 Jahren) vergleichbar war mit der nach einmal täglich 100 µg bei Erwachsenen und Jugendlichen beobachteten systemischen Exposition.
Die Pharmakokinetik, sowie Sicherheit und Wirksamkeit von Arnuity Ellipta ist bei Patienten unter 5 Jahren nicht untersucht.
Ältere Patienten
Es ergaben sich keine Hinweise auf einen altersbedingten (bei Patienten bis zu 84 Jahre) Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat bei Asthma-Patienten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Fluticasonfuroat/Vilanterol geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber Fluticasonfuroat führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach wiederholter Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion ab 18 Jahren (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen Fluticasonfuroat Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)).
Der Anstieg der systemischen Fluticasonfuroat Exposition unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34 % im Vergleich zu lebergesunden Personen. Die dosisnormalisierte systemische Fluticasonfuroat-Exposition war bei Teilnehmern mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B oder C) ähnlich.
Für Patienten ab 12 Jahren mit mässig oder hochgradig beeinträchtigter Leberfunktion beträgt die zulässige Höchstdosis eine tägliche Inhalation mit Arnuity Ellipta 90.
Geschlecht, Körpergewicht und BMI
In einer populationspharmakokinetischen Analyse der klinischen Daten aus Phase-III-Studien ergaben sich keine Hinweise auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI (Body-Mass-Index) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat.
Eine gewichts-, geschlechts-, oder BMI-abhängige Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich.
Sonstige besondere Patientengruppen
Bei Asthma-Patienten lagen die Schätzwerte der Fluticasonfuroat-AUC(0-24) bei aus Ostasien, Japan und Südostasien stammenden Personen bis zu 43 % höher als bei Personen kaukasischer Abstammung. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass die höhere systemische Exposition bei diesen Populationen sich in relevantem Umfang auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse (z.B. Suppression der HHN-Achse) auswirkte.