Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR18
Wirkungsmechanismus
Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV-1-Integrase. Integrase ist ein HIV-1-Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV-1-Desoxyribonukleinsäure (DNA) in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.
Cobicistat ist ein selektiver, Mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, wobei die Bioverfügbarkeit limitiert und die Halbwertzeit durch den CYP3Aabhängigen Metabolismus verkürzt wird.
Emtricitabin ist ein NRTI und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und HBV. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber TDF zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und HBV. Invitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Paarweise Kombinationen von Elvitegravir oder Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid zeigten bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität. In Untersuchungen blieb die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid auch bei gleichzeitiger Anwesenheit von Cobicistat erhalten.
Die antivirale Aktivität von Elvitegravir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzellen, Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht, und die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich zwischen 0,02 und 1,7 nM. Elvitegravir zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,1 und 1,3 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Wert von 0,53 nM). Was die antivirale Aktivität von Elvitegravir kombiniert mit antiretroviralen Arzneimitteln betrifft, wurden in Studien mit Zweierkombinationen aus Elvitegravir und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin), NNRTIs (Efavirenz (EFV), Etravirin oder Nevirapin), PIs (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Tipranavir), dem INSTI Raltegravir, dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid oder dem Chemokinrezeptor 5 (CCR5)-Korezeptor-Antagonisten Maraviroc, additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Cobicistat weist keine nachweisbare antivirale Aktivität gegen HIV-1 oder HBV oder HCV auf und hat weder einen hemmenden noch einen fördernden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und PBMCs untersucht. Die EC50-Werte von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem INSTI Elvitegravir wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM.
In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
In einer Studie mit Tenofoviralafenamid und einem breiten Spektrum repräsentativer Klassen der wichtigsten zugelassenen Wirkstoffe gegen HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs und PIs) wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Resistenz
In vitro
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Primärmutationen T66I, E92Q und Q148R der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Mutationen der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet.
Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Mutationen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.
Aufgrund der fehlenden antiviralen Aktivität von Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin war mit den Mutationen M184V/I an der HIV-1-Reverse Transkriptase (RT) assoziiert.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert. Durch Tenofoviralafenamid selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. Invitro-Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.
Bei therapienaiven Patienten
In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert ≥400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Bis zu Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 12 der 22 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (12 von 866 Patienten [1,4%]), im Vergleich zu 12 von 20 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten mit auswertbaren genotypischen Daten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Behandlungsgruppe (12 von 867 Patienten [1,4%]). Bei den 12 Patienten aus der Genvoya-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) der Integrase. Bei den 12 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 9) und K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) an der Reversen Transkriptase und E92Q/V (n = 4) und Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 3) der Integrase. Die meisten Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.
Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der finalen Resistenzanalysepopulation ergab bei 7 von 22 Patienten (32%) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 7 von 20 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei 8 Patienten (36%) in der Genvoya-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 7 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe. Bei 1 Patient aus der Genvoya-Gruppe (1 von 22 [4,5%]) und 2 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (2 von 20 [10%]) wurde eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir festgestellt.
Bei virologisch supprimierten Patienten
In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin (FTC)/TDF und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden (GS-US-292-0109, n = 959), wurden drei Patienten (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) bis zu Woche 96 mit behandlungsbedingten Genvoya-resistenten HIV-1-Isolaten identifiziert.
Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In einer klinischen Studie mit HIV-virologisch supprimierten Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya über 48 Wochen erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), qualifizierten sich 2 Patienten für eine Resistenzanalyse. Bei diesen 2 Patienten wurden im HIV-1 und HBV keine Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen eine der Komponenten von Genvoya assoziiert sind.
Kreuzresistenz bei HIV-1infizierten, therapienaiven oder virologisch supprimierten Patienten
Es wurde keine Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabin- oder Tenofovir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Elvitegravir gezeigt.
Abhängig von der Art und Anzahl von Mutationen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem INSTI Raltegravir. Viren, die die Mutationen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen. Viren, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir oder Raltegravir exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Dolutegravir empfindlich.
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
Viren mit Mutationen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin - Thymidin-Analogaassoziierte Mutationen -TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führten, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
Multinukleosidresistente HIV-1-Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M-Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.
HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
HIV-1-Stämme mit Mutationen wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Intervall bei einer Dosierung, die um das 2- bzw. 4fache höher lag als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 250 mg Cobicistat auf. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Tenofoviralafenamid bei 48 gesunden Probanden sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die ungefähr dem 5fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf den QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR: ≥80 ml/min; n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR: 50-79 ml/min; n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der eGFRCG gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (-11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Cobicistat gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFRCG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche GFR zeigt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Genvoya (n = 112) oder E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3, für Genvoya niedriger als für Stribild (Tabelle 6).
Tabelle 6: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 144-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
HIV-1infizierte, therapienaive Patienten
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Genvoya (n = 866) oder E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3.
Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf < 50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheitgegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48, 96 und 144a,b

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und 713 (inklusive); das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 966 und 1049 (inklusive).
b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn betrug nach 48 Wochen 230 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).
HIV-1infizierte, virologisch supprimierte Patienten
In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.
Die Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 8).
Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a und 96b

EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive).
c Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
HIV-1infizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1813).
144 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 83,1% (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei fünf Patienten kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
In Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer einarmigen, offenen klinischen Studie untersucht, in der 55 HIV-1-infizierte Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) mindestens 6 Monate lang eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Die Patienten waren vor der Umstellung auf Genvoya mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml).
Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich 23-64). 76% der Patienten waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm3 (Bereich 205-1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 81,8% (45/55 Patienten) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden, bestanden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand.
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit Genvoya waren die 72 Patienten seit mindestens 6 Monaten HIV-supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA, und hatten eine kompensierte Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% waren weiss, 18% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich 263-1498). 86% der Patienten (62/72) waren zu Studienbeginn HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/ml) und 42% (30/72) waren HbeAg-positiv.
Von den Patienten, die zu Studienbeginn HbeAg-positiv waren, hatte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu anti-HBe erzielt. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HbsAg-positiv waren, hatten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu anti-HBs erzielt.
48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% der Patienten (66/72) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber Studienbeginn war -2 Zellen/mm3. 92% (66/72 Patienten) hatten eine HBV-DNA von < 29 IE/ml, gemessen mittels Missing = Failure-Analyse in Woche 48. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert; für 3 fehlten Daten. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/ml) wurden 7 supprimiert, bei 2 war weiterhin eine Aktivität nachweisbar und für 1 fehlten Daten.
Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Genvoya bei HIV/HBV-koinfizierten therapienaiven Patienten vor.
Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung und der Nierenfunktion
Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass Genvoya geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 9 bis 13 und «Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten»).
Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
BMD = Bone mineral density
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tabelle 10: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 und 96 Wochen)

BMD = Bone mineral density
DXA = Dualenergy Xray absorptiometry
Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)

TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und 15,5% in Woche 144 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48 und 31,6% in Woche 144.
Tabelle 13: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten nach Umstellung auf Genvoya oder Beibehaltung eines TDF-haltigen Behandlungsregimes (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 und 96 Wochen)

In verschiedenen klinischen Studien mit therapienaiven Patienten, Patienten nach einer Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ging die Behandlung mit Genvoya im Vergleich zu E/C/F/TDF mit einer geringeren Auswirkung auf die Werte der Nierenfunktion und die Knochendichte einher.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100'000 Kopien/ml.
Nach 48 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 92% (46/50) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.
Bei den 50 Jugendlichen, die 48 Wochen lang Genvoya erhielten, erhöhte sich die mittlere BMD in Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn um +4,2% in der Lendenwirbelsäule und um +1,3% im gesamten Körper (ohne Kopf).