Präklinische Daten

Mit Genvoya wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Elvitegravir
Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller Invitro-Mutationstest (Ames-Test) und ein an Ratten durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test mit Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ aus. Ein Invitro-Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet. Elvitegravir zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir in Bezug auf die Fertilität oder die embryo/fötale und peri-/postnatale Entwicklung.
Cobicistat
Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen zeigte Cobicistat kein kanzerogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise rattenspezifisch und auf adaptive Veränderungen als Folge der Enzyminduktion zurückzuführen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten oder auf die embryofötale Entwicklung von Kaninchen. Bei Ratten, die Cobicistat 125 mg/kg/Tag erhielten, wurden erhöhte fötale Verluste nach der Einnistung und verringerte Fötalgewichte beobachtet, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht der Muttertiere. Die Expositionen (AUC) bei den embryofötalen NOAELs waren in Ratten 1,8mal höher als die Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg.
Emtricitabin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Tenofoviralafenamid
Nichtklinische Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Während bei adulten Affen keine Wirkungen auf den Knochen zu verzeichnen waren, trat bei juvenilen Affen Osteomalazie auf bei einer Tenofovir-Exposition, welche mehr als 500-fach über therapeutischer Exposition lag.
Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, beschränkten sich Kanzerogenitätsstudien und eine an Ratten durchgeführte peri-/postnatale Studie lediglich auf TDF.
TDF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt.
Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
Eine Fertilitätsstudie mit Tenofoviralafenamid an Ratten ergab keine Beeinträchtigung der Fertilität. Die embryofötale Entwicklung von Kaninchen wurde durch Tenofoviralafenamid nicht beeinträchtigt, diejenige von Ratten war verzögert, allerdings nur bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren. In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit TDF an Ratten waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.