Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2396 Patienten Genvoya erhielten und auf Erfahrungen nach Markteinführung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien über 144 Wochen waren Übelkeit (11%), Diarrhoe (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Genvoya erhielten).
In einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0109) wurden bis Woche 96 keine neuen unerwünschten Wirkungen gegenüber Genvoya bei virologisch supprimierten Patienten identifiziert, die von einer Kombinationstherapie, die TDF enthielt, auf Genvoya umgestellt wurden (n = 959).
Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
2 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Tenofoviralafenamid enthaltenden Arzneimitteln gemeldet; die Häufigkeit wurde anhand der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 und GS-US-292-0109 berechnet.
4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen von klinischen Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwerte der Nierenfunktion
Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 144 Wochen stabil.
Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in der Genvoya- Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Stribild-Gruppe um 0,08 mg/dl zwischen Studienbeginn und Woche 144. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und 40 mg/g in Woche 144. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 56 mg/g in Woche 144. Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
Virologisch supprimierte Erwachsene: In einer Studie mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf Genvoya randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 144 bei 77 mg/g.
Effekte auf die Knochenmineraldichte
Therapienaive Erwachsene: In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Wirkungen von Genvoya im Vergleich zu Stribild auf die Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter Genvoya um 0,92% ab, verglichen mit -2,95% unter Stribild, und an der Hüfte um -0,75% verglichen mit -3,36%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit Genvoya behandelten Patienten und 29% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter Genvoya und 29% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf Genvoya zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden (2,12% an der Lendenwirbelsäule, 2,44% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,09% an der Lendenwirbelsäule, -0,46% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2% der mit Genvoya behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2% der Patienten unter Genvoya und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
Laborwertveränderungen
Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von mindestens 2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)

ULN = Upper limit of normal
RBC = Red Blood Cells (Anzahl der Erythrozyten)
HBF = High Power Field (Hauptgesichtsfeld)
a Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
Serumlipide: Mit Genvoya behandelte Patienten wiesen stärkere Anstiege der Serumlipide auf als mit Stribild behandelte Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 96 und 144 Wochen)a

a Ohne Patienten, die im Behandlungszeitraum lipidsenkende Arzneimittel erhielten.
b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 und 144 vorliegen.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Jugendliche
Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die Genvoya erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 an der Lendenwirbelsäule um +4,2% und am gesamten Körper ohne Kopf um +1,3%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 48 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,07 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,20. Ein mit Genvoya behandelter Patienten wies in Woche 48 einen signifikanten (mehr oder gleich 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48, 96 und 144

Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse über 48 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten Tenofovirdisoproxil enthielt) auf Genvoya umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.
Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Bei HIVinfizierten Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.