Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V03AB37
Wirkungsmechanismus
Idarucizumab ist ein humanisiertes monoklonales anti Dabigatran Antikörperfragment (Fab), das mit sehr hoher Affinität an Dabigatran bindet (Kd 2.1±0.6 pM). Die Affinität von Idarucizumab zu Dabigatran ist etwa 300-mal stärker als die Bindungsaffinität von Dabigatran zu Thrombin. Der Idarucizumab-Dabigatran-Komplex ist durch eine rasche Assoziationsrate und eine extrem langsame Dissoziationsrate charakterisiert. Idarucizumab bindet an Dabigatran und seine Metaboliten und neutralisiert deren gerinnungshemmende Wirkung.
Pharmakodynamik
Dabigatran verlängert die Gerinnungszeit von Gerinnungsmarkern wie der verdünnten Thrombinzeit (dTT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der Ecarin Clotting Time (ECT), welche eine ungefähre Einschätzung der Gerinnungsintensität erlauben. Ein Wert oberhalb des Normbereichs kann auf eine Restaktivität von Dabigatran hinweisen.
• Erneute Verabreichung von Dabigatranetexilat
Bei erneuter Verabreichung von Dabigatranetexilat 24 Stunden nach der ldarucizumab-lnfusion konnte eine normale gerinnungshemmende Wirkung durch Dabigatran gezeigt werden.
Klinische Wirksamkeit
Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studien wurden an 283 gesunden Probanden (224 erhielten Idarucizumab) durchgeführt. Beurteilt wurden Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Idarucizumab allein oder nach Gabe von Dabigatranexilat.
In diesen Studien wurde Dabigatran in einer Dosierung von 220 mg zweimal täglich über 3.5 Tage verabreicht. Die Idarucizumab-Dosen betrugen 20 mg bis 8 g. Die Gerinnungsparameter wurden vor und nach der Injektion von Idarucizumab bestimmt.
Eine Aufhebung der Antikoagulationswirkung von Dabigatran wurde bei Idarucizumab Dosen von ≥ 2 g erreicht.
Die einarmige, nicht kontrollierte REVERSE-AD-Studie schloss 503 Patienten ein: 301 Patienten mit schwerwiegender Blutung (Gruppe A) und 202 Patienten, die eine Notoperation/einen dringenden Eingriff benötigten (Gruppe B). Das mediane Lebensalter betrug 78 Jahre, die mediane Creatinin-Clearance 52,6 ml/min. Etwa 61,5% der Patienten in Gruppe A und 62,4% der Patienten in Gruppe B hatten eine Behandlung mit Dabigatran 110 mg zweimal täglich erhalten.
Die Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung war nur bei denjenigen Patienten beurteilbar, die vor der Idarucizumab-Behandlung verlängerte Gerinnungszeiten aufwiesen. Bei den meisten Patienten, sowohl in Gruppe A als auch B, zeigte sich eine vollständige Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% der jeweils auswertbaren Patienten) in den ersten 4 Stunden nach Verabreichung von 5 g Idarucizumab. Diese Wirkung zeigte sich unmittelbar nach der Verabreichung.
Bei ≥90% der Patienten war eine anhaltende Reduktion der Dabigatran Plasmakonzentrationen bis zu 12 Stunden nach Applikation von Idarucizumab nachweisbar.
Bei einer Subgruppe von Patienten wurde eine erneute Erhöhung der Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran beobachtet, begleitet von verlängerten Blutgerinnungsparametern – dies möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von Dabigatran aus peripherem Gewebe. Dies trat 1-24 Stunden (meist ≥12 Stunden) nach der Anwendung von Idarucizumab auf.