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Fachinformation zu Briviact®:UCB-Pharma SA
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Pharmakokinetik

Absorption
Brivaracetam wird nach oraler Einnahme schnell und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 103%. Der mittlere tmax liegt bei den Filmtabletten nach nüchterner Gabe bei 1 Stunde (tmax-Bereich 0.25 bis 3 Std.).
Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit von Brivaracetam, wobei der Absorptionsgrad unverändert blieb.
Die Filmtabletten, die Lösung zum Einnehmen und die Injektionslösung sind bioäquivalent.
Nach Gabe von Einzeldosen von 10 mg bis 600 mg steigt die Brivaracetam AUC proportional zur verabreichten Dosis an. Nach Gabe höherer Einzeldosen kommt es zu einem leicht überproportionalen Anstieg der AUC.
Nach Gabe von 2.5 mg bis 200 mg zweimal täglich (Tagesdosis 5 mg - 400 mg) über 10 bis 14 Tage steigt die Brivaracetam AUC ebenfalls proportional zur verabreichten Dosis an. Bei 400 mg zweimal täglich kommt es nach Mehrfachdosierung zu einem etwas weniger als dosisproportionalen Anstieg der Brivaracetam-Exposition.
Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady State innerhalb von 2 Tagen erreicht.
Distribution
Brivaracetam ist schwach (≤20%) an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei 0.5 l/kg, nahe am Wert des Gesamtkörperwassers.
Metabolismus
Brivaracetam wird primär durch Hydrolyse der Amidgruppe zur Bildung der entsprechenden Carbonsäure umgewandelt und sekundär durch Hydroxylierung an der Propylseitenkette. Die Hydrolyse der Amidgruppe, die zum Carbonsäure-Metaboliten führt, wird durch hepatische und extrahepatische Amidase (EC3.5.1.4) unterstützt. In vitro wird die Hydroxylierung von Brivaracetam hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelt. In vivo ist die Produktion des Hydroxy-Metaboliten bei menschlichen Probanden mit unwirksamen CYP2C19-Mutationen um das Zwei- oder Zehnfache verringert, wobei die Brivaracetam AUC bei Personen mit einem oder beiden Allelen mit Funktionsverlust um 22% bzw. 42% im Vergleich zu Probanden mit wild-Typen Enzym erhöht ist. Daher haben CYP2C19-Inhibitoren wahrscheinlich keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Brivaracetam. Ein weiterer Metabolit (der Hydroxy-Säure-Metabolit) entsteht überwiegend durch Hydroxylierung der Propylseitenkette des Carbonsäure-Metaboliten (hauptsächlich durch CYP2C9). Die AUC der Hydroxy-, Säure- und Hydroxysäure-Metaboliten entsprechen bis 10%, 8% bzw. 2% der Muttersubstanz. Die 3 Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Brivaracetam wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und über den Urin ausgeschieden. Nach Gabe einer 14C-markierten Einzeldosis wurden 96.8% der verabreichten radioaktiven Dosis im Urin und 0.7% im Stuhl ausgeschieden. Im Urin wurde 34% der radioaktiven Dosis innerhalb von 48 Stunden als Carbonsäure-Metaboliten ausgeschieden. Der Anteil von unverändert im Urin ausgeschiedenem Brivaracetam lag bei 9%.
Die Plasmahalbwertzeit (t1/2) beträgt ca. 9 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadien A, B und C) zeigte eine ähnliche Zunahme der Brivaracetam-Exposition unabhängig von der Schwere der Erkrankung (50%, 57% und 59%) gegenüber gesunden Probanden. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen [siehe «Dosierung/Anwendung»].
Nierenfunktionsstörungen
Eine Studie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1.73 m² und nicht dialysepflichtig) ergab, dass die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve für Brivaracetam verglichen mit den gesunden Kontrollpersonen leicht erhöht war (+21%), während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve der Säure-, Hydroxy- und Hydroxysäure-Metaboliten um das 3-, 4- bzw. 21-Fache gestiegen war. Die renale Clearance dieser nicht aktiven Metaboliten sank um das 10-Fache. Dosisanpassungen sind bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht notwendig [siehe «Dosierung/Anwendung»]. Bei mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung soll Brivaracetam nicht verabreicht werden.
Brivaracetam wurde nicht bei Patienten unter Hämodialyse untersucht.
Ältere Patienten
Bei einer Studie mit älteren Patienten (65 bis 79 Jahre alt; mit einer Kreatinin-Clearance von 53 bis 98 ml/min/1.73 m²), die 400 mg/Tag Brivaracetam in zwei Tagesdosen erhielten, betrug die Plasmahalbwertzeit von Brivaracetam 7.9 Stunden bzw. 9.3 Stunden in den Altersgruppen 65 bis 75 bzw. >75 Jahre. Die Steady-State-Plasmaclearance von Brivaracetam lag etwas niedriger (0.76 ml/min/kg) als bei gesunden, jungen, männlichen Probanden (0.83 ml/min/kg). Dosisanpassungen sind nicht notwendig [siehe «Dosierung und Art der Verabreichung»].
Geschlecht
Es gibt für Brivaracetam keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik.
Ethnische Herkunft
Die Pharmakokinetik von Brivaracetam wurde bei einer populations-pharmakokinetischen Modellierung der Daten von Epilepsie-Patienten durch die ethnische Herkunft nicht signifikant beeinflusst (weiss, schwarz/afroamerikanisch, asiatisch, indianisch [USA bzw. Alaska], spanisch/lateinamerikanisch).
Pädiatrische Population
In einer pharmakokinetischen Studie mit einem 3-wöchigen Evaluierungszeitraum und einer wöchentlich festgelegten 3stufigen Auftitration mit Brivaracetam Lösung zum Einnehmen wurden 99 Patienten im Alter von 1 Monat bis < 16 Jahren untersucht. Brivaracetam wurde bei wöchentlich steigenden Dosen von ungefähr 1 mg/kg/Tag, 2 mg/kg/Tag und 4 mg/kg/Tag verabreicht. Alle Dosen waren dem jeweiligen Körpergewicht angepasst und betrugen höchstens 50 mg/Tag, 100 mg/Tag und 200 mg/Tag. Am Ende des Evaluierungszeitraums konnten die Patienten für die Teilnahme an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie geeignet sein, in der sie die Behandlung mit ihrer zuletzt erhaltenen Dosis fortsetzten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Plasmakonzentrationen verhielten sich in allen Altersgruppen proportional zur Dosis. Basierend auf wenigen Plasmakonzentrationsdaten, die in der 3-wöchigen PK-Studie und der laufenden Langzeit-Follow-up-Studie gesammelt wurden, wurden Populations-Pharmakokinetik-Modelle erstellt. 232 pädiatrische Patienten mit Epilepsie im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren wurden in die Analyse aufgenommen. Die Analyse zeigte, dass Dosen von 5,0 mg/kg/Tag (Körpergewicht 10 kg bis 20 kg) und 4,0 mg/kg/Tag (Körpergewicht 20 kg bis 50 kg) dieselbe durchschnittliche Steady-State-Konzentration im Plasma ergeben wie bei Erwachsenen, die 200 mg/Tag erhalten. Die geschätzte Plasma-Clearance betrug 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h bzw. 3,19 l/h bei Kindern mit einem Körpergewicht von 10 kg, 20 kg, 30 kg bzw. 50 kg. Im Vergleich dazu wurde die Plasma-Clearance bei erwachsenen Patienten (70 kg Körpergewicht) auf 3,58 l/h geschätzt. Zu Neugeborenen liegen derzeit keine klinischen Daten vor.

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