Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M04AA03
Wirkungsmechanismus
Harnsäure ist beim Menschen das Endprodukt des Purinmetabolismus und entsteht im Rahmen der Reaktionskaskade Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure. Beide Schritte in diesem Reaktionsweg werden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert. Febuxostat ist ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das seine therapeutische Wirkung über eine selektive XO-Hemmung entfaltet und auf diese Weise den Serumharnsäurespiegel senkt. Febuxostat ist ein nicht Purin-selektiver Inhibitor der XO (NP-SIXO) mit einem Ki-Wert für die In vitro-Hemmung, der unterhalb des nanomolaren Bereichs liegt. Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat sowohl die oxidierten als auch die reduzierten Formen von XO hemmt. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat die anderen am Purin- bzw. Pyrimidinmetabolismus beteiligten Enzyme wie Guanindeaminase, Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase, Orotatphosphoribosyltransferase, Orotidinmonophosphatdecarboxylase oder Purinnucleosidphosphorylase nicht.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Adenuric wurde in drei pivotalen Studien der Phase 3, die mit 4'101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden, gezeigt. In jeder pivotalen Studien der Phase 3 zeigte Adenuric eine gegenüber Allopurinol in Dosen von 100 mg bis 300 mg überlegene Wirksamkeit bezüglich der dauerhaften Senkung des Serumharnsäurespiegels. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in der APEX- und der FACT-Studie der Anteil der Patienten, bei denen die letzten drei monatlich bestimmten Serumharnsäurespiegel <6,0 mg/dl (357 µmol/l) waren. In der CONFIRMS-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, deren Serumharnsäurespiegel bei <6,0 mg/dl bei der letzten Visite lag. In diese Studien wurden keine Patienten aufgenommen, die ein Organtransplantat erhalten hatten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
APEX-Studie: Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie zu Febuxostat (APEX) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3. Eintausendzweiundsiebzig (1'072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), Adenuric 80 mg 1 x täglich (n = 267), Adenuric 120 mg 1 x täglich (n = 269), Adenuric 240 mg 1 x täglich (n = 134) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 258) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von ≤1,5 mg/dl oder 100 mg 1 x täglich (n = 10) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von >1,5 mg/dl und ≤2,0 mg/dl.
Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl (357 µmol/l) (siehe Tabelle 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1 x täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10).
FACT-Studie: Die Febuxostat/Allopurinol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhundertsechzig (760) Patienten wurden randomisiert: Adenuric 80 mg 1 x täglich (n = 256) oder Adenuric 120 mg 1 x täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 253).
Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels unter 6 mg/dl (357 µmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1 x täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit der herkömmlich verwendeten Dosis Allopurinol 300 mg.
CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, 26-wöchige Phase-3-Studie, mit der die Sicherheit und Wirksamkeit von 40 mg und 80 mg Febuxostat im Vergleich zu 300 mg oder 200 mg Allopurinol bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie bewertet werden sollten. Zweitausendzweihundertneunundsechzig (2'269) Patienten wurden randomisiert: 40 mg Adenuric tgl. (n = 757), 80 mg Adenuric tgl. (n = 756) oder 300 mg/200 mg Allopurinol tgl. (n = 756). Wenigstens 65% der Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionseinschränkung (mit einer Kreatininclearance von 30-89 ml/min). Eine Prophylaxe gegen akute Gichtanfälle war während der 26-wöchigen Dauer vorgeschrieben.
Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei der letzten Visite betrug 45% für 40 mg Febuxostat, 67% für 80 mg Febuxostat beziehungsweise 42% für 300 mg/200 mg Allopurinol.
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunktes dieser Studien zusammen.
Tabelle 1: Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegel <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei den letzten drei monatlichen Arztbesuchen und beim letzten Arztbesuch

1 Für die APEX Studie wurden die Ergebnisse von Patienten, die entweder 100 mg QD (n=10 Patienten mit Serumkreatininwerten >1.5 mg/dl) oder 300 mg QD (n=258 Patienten mit Serumkreatininwerten ≤1.5 mg/dl) erhielten, zusammengefasst.
Für die FACT Studie wurde nur die Allopurinol 300 mg QD Dosierung ausgewählt, da nur Patienten mit normaler Nierenfunktion eingeschlossen wurden. Dabei wurde eine normale Nierenfunktion in den Einschlusskriterien als Serumkreatininwert ≤1.5 mg/dl (oder ≤133 μmol/l) und als geschätzte CLcr ≥50 ml/min (oder ≥0.83 ml/sec) definiert.
Für die CONFIRMS Studie wurden die Ergebnisse von Patienten, die entweder 200 mg QD (n=136 Patienten mit moderater Nierenfunktionseinschränkung: geschätzte CLcr von 30 ml/min bis einschliesslich 59 ml/min) oder 300 mg QD (n=619 Patienten mit normaler Nierenfunktion: geschätzte CLcr ≥90 ml/min und leichter Nierenfunktionseinschränkung: geschätzte CLcr von 60 ml/min bis einschliesslich 89 ml/min) erhielten, zusammengefasst.
* Chi-Quadrat p<0.001
Die Fähigkeit von Adenuric den Serumharnsäurespiegel zu senken, erfolgte unmittelbar und anhaltend. Die Senkung des Serumharnsäurespiegels auf <6,0 mg/dl (357 µmol/l) wurde beim Arztbesuch in Woche 2 beobachtet und dauerhaft über die gesamte Behandlung hinweg beibehalten.
Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
Eine Analyse der Patienten mit Gicht und Nierenfunktionseinschränkungen wurde in der CONFIRMS-Studie prospektiv festgelegt und zeigte, dass Febuxostat signifikant wirksamer die Serumharnsäurespiegel auf <6,0 mg/dl senkte als 300 mg/200 mg Allopurinol bei Patienten, die Gicht und leichte bis mittelschwere Nierenfunktionseinschränkungen hatten (65% der untersuchten Patienten).
Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Serumharnsäurekonzentrationen ≥10 mg/dl
Etwa 40% der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn (baseline) eine Serumharnsäurekonzentration von ≥10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit Adenuric der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Serumharnsäurekonzentrationen <6,0 mg/dl bei den letzten 3 Visiten) bei 41% (80 mg 1 x täglich), der Patienten erreicht. In der Gruppe, die Allopurinol 300 mg/100 mg 1 x täglich erhielt, waren dies 9%, in der Placebo-Gruppe 0%.
In der CONFIRMS-Studie betrug der Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichten (Serumharnsäurekonzentrationen <6,0 mg/dl bei der letzten Visite) bei Patienten, die zu Studienbeginn (baseline) Serumharnsäurekonzentrationen von ≥10 mg/dl hatten nach Behandlung mit 40 mg Febuxostat tgl. 27% (66/249), mit 80 mg Febuxostat tgl. 49% (125/254), beziehungsweise mit 300/200 mg Allopurinol tgl. 31% (72/230).
Anteil der Patienten, die eine Behandlung aufgrund eines Gichtanfalls benötigten
Während der CONFIRMS-Studie betrugen die prozentualen Anteile der Patienten, die eine Behandlung wegen akuter Gichtanfälle benötigten (Tag 1 bis Monat 6) 31% und 25% für die Gruppen mit 80 mg Febuxostat beziehungsweise 300 mg Allopurinol. Es wurde kein Unterschied bezogen auf den Anteil der Patienten beobachtet, die eine Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls benötigten zwischen den Gruppen mit 80 mg und 40 mg Febuxostat.
Langzeitdaten
Offene Langzeit-Verlängerungsstudien
EXCEL-Studie (C02-021): Die EXCEL-Studie war eine offene, multizentrische, randomisierte, mit Allopurinol kontrollierte, 3-Jahres-Phase-3-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten, welche die Phase-3-Pivotalstudien (APEX und FACT) abgeschlossen hatten. Eine Gesamtzahl von 1.086 Patienten wurde eingeschlossen: 80 mg Adenuric tgl. (n = 649), 120 mg Adenuric tgl. (n = 292) und 300/100 mg Allopurinol tgl. (n = 145). Etwa 69% der Patienten benötigten keine Veränderung ihrer Behandlung um ihre endgültige stabile Behandlung zu erreichen. Patienten, die 3 aufeinander folgende Serumharnsäurespiegel <6,0 mg/dl hatten, wurden ausgeschlossen.
Die Serumharnsäurespiegel wurden über die Zeit beibehalten (d.h. 91% der Patienten, die ursprünglich mit 80 mg Febuxostat behandelt worden waren, hatten Serumharnsäurespiegel <6 mg/dl in Monat 36).
Die in drei Jahren gesammelten Daten zeigten eine Abnahme der Inzidenz von Gichtanfällen, so dass weniger als 4% der Patienten in den Monaten 16-24 und in den Monaten 30-36 eine Behandlung gegen einen Gichtschub benötigten (d.h. mehr als 96% der Patienten benötigten keine Behandlung gegen einen Gichtschub).
46% der Patienten unter bis zum Schluss stabiler Behandlung mit 80 mg Febuxostat tgl. hatten bei ihrer letzten Visite eine komplette Auflösung der primären ertastbaren Tophi, die sie zu Studienbeginn (baseline) gehabt hatten.
Die FOCUS-Studie (TMX-01-005) war eine offene, multizentrische, 5-Jahres-Phase-2- Sicherheitsstudie für die Patienten, die 4 Wochen der doppel-blinden Studie TMX-00-004 mit Febuxostat abgeschlossen hatten. 116 Patienten wurden eingeschlossen und erhielten initial 80 mg Febuxostat tgl. 62% der Patienten benötigten keine Dosisanpassung, um stabile Serumharnsäurekonzentrationen <6 mg/dl beizubehalten, und 38% der Patienten benötigten eine Dosisanpassung, um ihre endgültige stabile Dosierung zu erreichen.
Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei der letzten Visite war grösser als 80% (81-100%) bei jeder der Febuxostat-Dosierungen.
Während der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Leberfunktionstestauffälligkeiten bei mit Febuxostat behandelten Patienten (5,0%) beobachtet. Diese Raten waren ähnlich wie die Raten, die für Allopurinol (4,2%) berichtet wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Erhöhte TSH-Werte (>5,5 µIE/ml) wurden bei Patienten beobachtet, die eine langfristige Behandlung mit Febuxostat (5,5%) erhielten und auch bei Patienten, die Allopurinol (5,8%) in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Post-Marketing-Langzeitstudien
Bei der CARES-Studie handelte es sich eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich kardiovaskulärer Outcome-Kriterien unter Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit Gicht und anamnestisch bekannten schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt (MI), stationär behandlungsbedürftiger instabiler Angina pectoris, koronarer oder zerebraler Revaskularisierung, Schlaganfall, stationär behandlungsbedürftiger transitorischer ischämischer Attacke, peripherer Gefässkrankheit oder Diabetes mellitus mit Hinweisen auf mikro- oder makrovaskuläre Komplikationen. Zur Einstellung des Harnsäurespiegels im Serum auf Werte unter 6 mg/dl wurde die Febuxostat-Dosis (unabhängig von der Nierenfunktion) von 40 mg auf bis zu 80 mg auftitriert, während Allopurinol in Schritten von jeweils 100 mg von 300 auf 600 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Einschränkung der Nierenfunktion bzw. von 200 auf 400 mg bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion aufdosiert wurde.
Primärer Endpunkt in der CARES-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE); hierbei handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt bestehend aus nicht-tödlichem MI, nicht-tödlichem Schlaganfall, Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen und instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation.
Die (primären und sekundären) Endpunkte wurden gemäss der Intention-to-treat (ITT)-Analyse ausgewertet, also unter Berücksichtigung aller Studienteilnehmenden, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation erhielten.
Insgesamt brachen 56,6% der Patienten die Prüftherapie vorzeitig ab, und 45% der Patienten kamen nicht zu allen Besuchsterminen im Rahmen der Studie.
Insgesamt wurden 6190 Patienten im Median 32 Monate lang beobachtet, und die mediane Expositionsdauer betrug bei den Patienten in der Febuxostat-Gruppe (n=3098) 728 Tage und in der Allopurinol-Gruppe (n=3092) 719 Tage.
Der primäre MACE-Endpunkt trat in der Febuxostat- und der Allopurinol-Behandlungsgruppe mit vergleichbaren Raten ein (10,8% vs. 10,4% der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,89-1,21).
Bei der Analyse der MACE-Einzelkomponenten war die Rate von Todesfällen infolge kardiovaskulärer Ursachen unter Febuxostat höher als unter Allopurinol (4,3% vs. 3,2% der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03-1,73). Die Raten der übrigen MACE-Ereignisse waren in der Febuxostat- und der Allopurinol-Gruppe vergleichbar, nämlich nicht-tödlicher MI (3,6% vs. 3,8% der Patienten; HR 0,93; 95%-KI 0,72-1,21), nicht-tödlicher Schlaganfall (2,3% vs. 2,3% der Patienten; HR 1,01; 95%-KI 0,73-1,41) und dringende Koronarrevaskularisation infolge instabiler Angina pectoris (1,6% vs. 1,8% der Patienten; HR 0,86; 95%-KI 0,59-1,26). Die Gesamtmortalitätsrate war unter Febuxostat ebenfalls höher als unter Allopurinol (7,8% vs. 6,4% der Patienten; HR 1,22; 95%-KI 1,01-1,47); zurückzuführen war dies in erster Linie auf die in der Febuxostat-Gruppe höhere Rate von Todesfällen infolge kardiovaskulärer Ursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Raten adjudizierter Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz, Spitaleinweisungen wegen nicht-Ischämie-assoziierter Arrhythmien, venöser thromboembolischer Ereignisse und Spitaleinweisungen wegen transitorischer ischämischer Attacken waren unter Febuxostat und Allopurinol vergleichbar.
Die FAST-Studie war eine prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindetem Endpunkt zum Vergleich des kardiovaskulären Sicherheitsprofils von Febuxostat mit dem von Allopurinol bei Patienten mit chronischer Hyperurikämie (unter Bedingungen, bei denen es bereits zu Uratablagerungen gekommen war) und mit kardiovaskulären Risikofaktoren (d.h. Patienten ab 60 Jahren und mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor). Die teilnahmeberechtigten Patienten erhielten vor der Randomisierung eine Allopurinol-Behandlung, wobei bei Bedarf Dosisanpassungen entsprechend der klinischen Beurteilung, den EULAR-Empfehlungen und der zugelassenen Dosierung vorgenommen wurden. Am Ende der Allopurinol-Einleitungsphase wurden die Patienten, die einen Serumharnsäurespiegel von < 0.36 mmol/l (< 6 mg/dl) aufwiesen oder die die maximal verträgliche Dosis oder die maximal zugelassene Dosis von Allopurinol erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Febuxostat oder Allopurinol zu erhalten. Der primäre Endpunkt der FAST-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses aus dem zusammengesetzten Endpunkt der Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), welcher Folgendes umfasste: i) Krankenhausaufenthalt wegen eines nicht tödlichen Herzinfarkts/eines Biomarker-positiven akuten Koronarsyndroms (ACS); ii) nicht-tödlicher Schlaganfall; iii) Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses. Die primäre Analyse basierte auf dem On-Treatment (OT)-Ansatz.
Insgesamt wurden 6128 Patienten randomisiert, 3063 zur Febuxostat- und 3065 zur Allopurinol-Gruppe. Die mediane Behandlungszeit war in der Febuxostat-Gruppe kürzer als in der Allopurinol-Gruppe (1227 Tage gegenüber 1393 Tagen).
In der primären OT-Analyse war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz des primären Endpunkts Allopurinol nicht unterlegen; dieser trat unter Febuxostat bei 172 Patienten (1,72/100 Patientenjahre) im Vergleich zu 241 Patienten unter Allopurinol (2,05/100 Patientenjahre) auf, mit einer adjustierten HR von 0,85 (95%-KI 0,70 – 1,03), p < 0,001. Die OT-Analyse für den primären Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder akuten Koronarsyndroms in der Vorgeschichte zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen: Es gab 65 Patienten (9.5 %) mit Ereignissen in der Febuxostat-Gruppe und 83 Patienten (11,8 %) mit Ereignissen in der Allopurinol-Gruppe; adjustierte HR 1,02 (95%-KI: 0,74 – 1,42); p = 0,202.
Die Behandlung mit Febuxostat war nicht mit einem Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle oder der Todesfälle aufgrund aller Ursachen assoziiert, weder in der Gesamtgruppe noch in der Untergruppe der Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinfarkt, Schlaganfall oder akutem Koronarsyndrom. Insgesamt gab es in der Febuxostat-Gruppe weniger Todesfälle (62 kardiovaskuläre Todesfälle und 108 Todesfälle aufgrund aller Ursachen) als in der Allopurinol-Gruppe (82 kardiovaskuläre Todesfälle und 174 Todesfälle aufgrund aller Ursachen).
Unter Febuxostat-Behandlung kam es zu einer stärkeren Senkung der Harnsäurespiegel als unter Allopurinol-Behandlung.