Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BG06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Exemestan (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion), der Wirkstoff von Exemestan Devatis, ist ein irreversibler, steroidaler Aromataseinaktivator, der in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion ähnlich ist.
Der Östrogenentzug stellt eine hoch wirksame und selektive Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Bei Frauen nach der Menopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt.
Die Wirkung von Exemestan Devatis beruht auf einer irreversiblen Bindung an das aktive Zentrum der Aromatase, was zur Inaktivierung der Aromatase führt. Es ist gezeigt worden, dass die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen beginnend mit 5 mg Exemestan signifikant gesenkt werden, um mit einer täglichen Dosierung zwischen 10-25 mg ein Maximum der Suppression von mehr als 90% zu erreichen. Diese Wirkung hält etwa 5-7 Tage an. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98%.
Exemestan Devatis hat keine gestagene oder östrogene Wirkung. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich durch das 17-Hydroxy-Derivat, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen (≥400 mg) beobachtet. Eine Unterdrückung der Steroidsynthese der Nebennierenrinde wurde nicht beobachtet. Es ist nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralokortikoide zu substituieren.
Eine leichte dosisunabhängige Erhöhung der Serumspiegel für LH und FSH ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückkoppelung mit der Hypophyse, die durch das Absinken des Östrogenspiegels zur Sekretion von Gonadotropinen bei postmenopausalen Frauen stimuliert wird.
Klinische Wirksamkeit
Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (Intergroup Exemestane Study [IES]) erhielten 4724 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom (Rezeptorstatus: Östrogen-positiv oder unbekannt) nach 2-3-jähriger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) für weitere 2-3 Jahre bis zu einer Gesamtdauer der Hormontherapie von 5 Jahren.
Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67-0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07). Nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75-0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77-1.02); p=0.08972). Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Exemestan abnahm. In der Hauptstudie mit medianer Nachbeobachtung von 119 Monaten bei allen Teilnehmern (0 bis 163.94) und medianer Dauer der Exemestan-Behandlung von 30 Monaten (0 bis 40.41) wurde eine Inzidenz von Knochenfrakturen bei 169 (7.3%) Patienten in der Exemestan- im Vergleich zu 122 (5.2%) Patienten in der Tamoxifen-Gruppe berichtet (p=0.004).
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p=0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.