Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassende Erkenntnisse von Placebo-kontrollierten Studien
In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0.5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo) waren Kopfschmerzen (11.5% vs 9.8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13.2% vs 10.9%), veränderte Leberwerte (10.9% vs 4.6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9.9% vs 4.9%).
Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Erfahrungsberichte nach der Markteinführung sind kursiv angegeben.
Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht berücksichtigt.

¹ Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet.
² Kopfschmerzen wurden bei 11.5% der Patienten unter Bosentan und 9.8% der Patienten unter Placebo gemeldet.
³ Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.
4 Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13.2% der Patienten unter Bosentan und 10.9% der Patienten unter Placebo gemeldet.
Nicht kontrollierte Studien bei Pädiatrie-Patienten
Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n=19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).
Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Bosentan berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Bosentan konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Bosentan-Mepha (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberwertveränderungen
Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.
In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11.2% der mit Bosentan behandelten Patienten – im Vergleich zu 2.4% der Placebo-Patienten – auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3.6% der Patienten unter Bosentan und 0.4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0.2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0.3% (6 Patienten) unter Placebo.
In der gepoolten Analyse von vier Pädiatrie-Studien bei PAH wurden bei 2% der Patienten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW beobachtet.
In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten gab es während der Behandlung keine Fälle einer Erhöhung der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Beendigung der Bosentan-Behandlung auf.
Veränderung der Hämoglobinkonzentration
In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8.0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10.0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.
In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten kam es bei 6 von 13 Neugeborenen unter Bosentan während der Behandlung zu einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration von einem Anfangswert innerhalb des Referenzbereichs auf einen Wert unter der unteren Normgrenze.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.