Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01FC01
Wirkungsmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.
Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamik
Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl
Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter DARZALEX-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter DARZALEX-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter DARZALEX-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
Immunogenität
In den Patienten mit multiplem Myelom, die in klinischen Studien mit einer DARZALEX Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte weniger als 1% der Patienten therapiebedingte Anti-Daratumumab-Antikörper.
Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostiziertes multiples Myelom
Kombinationsbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren
Die Studie MMY3008, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine ASCT in Frage kamen. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurde die Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung in beiden Armen wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.
Insgesamt wurden 737 Patienten randomisiert; 368 wurden dem DRd-Arm und 369 dem Rd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen den zwei Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne 45 bis 90 Jahre), 44% der Patienten waren ≥75 Jahre. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (92%), männlich (52%); 34% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0; 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 17% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von ≥2. 27% der Patienten waren im International Staging System (ISS) Stadium I, 43% im ISS-Stadium II und 29% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) und des Gesamtüberlebens (OS) evaluiert.
Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten der Studie MMY3008 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug im Rd-Arm 31,9 Monate (Hazard Ratio [HR] = 0,56; 95% KI: 0,43, 0,73; p <0,0001), entsprechend einer Reduktion von 44% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten. In der finalen PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten betrug das geschätzte mediane PFS im DRd-Arm 61,9 und im Rd-Arm 34,4 Monate (HR = 0,55; 95% KI: 0,45, 0,67).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56 Monaten ergab sich für DRd ein Vorteil in Bezug auf das OS gegenüber dem Rd-Arm (HR = 0,68; 95% KI: 0,53, 0,86; p = 0,0013). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 89 Monaten, betrug das mediane OS 90,3 Monate (95% KI: 80,8, nicht abschätzbar) im DRd-Arm und 64,1 Monate (95% KI: 56, 70,8) im Rd-Arm. Die Überlebensrate nach 84 Monaten betrug im DRd-Arm 53% (95% KI: 48, 58) und im Rd-Arm 39% (95% KI: 34, 45).
Zusätzlich wurden in Studie MMY3008 (auf der Grundlage des Intent-to-Treat-(ITT) Kollektivs) die folgenden Wirksamkeitsergebnisse gezeigt: Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 92,9% der Patienten im DRd-Arm bzw. bei 81,3% der Patienten im Rd-Arm erreicht; 30,4% der Patienten im DRd-Arm erzielten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 12,5% der Patienten im Rd-Arm und 17,1% der Patienten im DRd-Arm erzielten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,5% der Patienten im Rd-Arm. 31,8% der Patienten im DRd-Arm hatten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 28,2% der Patienten im Rd-Arm und 13,6% der Patienten im DRd hatten ein partielles Ansprechen (PR) gegenüber 28,2% im Rd-Arm.
Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 24,2% im DRd-Arm und 7,3% im Rd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit einem validierten Assay auf Basis einer Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung von für maligne Zellen spezifischen DNA-Sequenzen und zur Beurteilung auf Nichtvorhandensein nachweisbarer Restzellen nach der Therapie. Dies beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.
Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der DRd-Gruppe 1,05 Monate (Spanne: 0,2 bis 12,1 Monate) und in der Rd-Gruppe 1,05 Monate (Spanne: 0,3 bis 15,3 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der DRd-Gruppe nicht erreicht; in der Rd-Gruppe betrug sie 34,7 Monate (95% KI: 30,8, nicht schätzbar).
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction*) wurden keine signifikante Unterschiede betreffend PFS zwischen DRd- und Rd-Arm beobachtet (HR = 0,97, 95% KI: 0,46, 2,05). Aufgrund der niedrigen Probandenanzahl der Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zwischen der ITT Population der Studie MMY3008 (31 von 368 Patienten im DRd- und 29 von 369 Patienten im Rd-Arm) sollte dieses Resultat mit Vorsicht interpretiert werden.
* Status der eingeschränkten Leberfunktion wird gemäss NCT Organ Dysfunction in 4 Level klassifiziert: normal (Total Bilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN); leicht (Total Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Total Bilirubin ≤1,5xULN); mittelschwer (1,5xULN < Total Bilirubin <3xULN) und schwer (Total Bilirubin >3xULN). Keine Probanden in der Studie wurden als «schwer» klassifiziert.
Kombinationstherapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
Die Studie MMY3007, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (DVMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Bortezomib wurde mittels subkutaner (s.c.) Injektion in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Zyklus zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen), anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Zyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich (Zyklen 2-9; 4 Dosen pro Zyklus) verabreicht. Melphalan in einer Dosierung von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosierung von 60 mg/m2 wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun sechswöchigen Zyklen (Zyklen 1-9) oral verabreicht. Die Behandlung mit DARZALEX wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.
Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert; 350 wurden dem DVMP-Arm und 356 dem VMP-Arm zugeteilt. Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 40 bis 93 Jahre); 30% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (85%); 54% waren weiblich, 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2. In 64% der Fälle lag ein IgG-Myelom, in 22% der Fälle ein IgA-Myelom und in 10% der Fälle ein Leichtkettenmyelom vor; 19% der Patienten waren im ISS-Stadium I, 42% im ISS-Stadium II und 38% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde primär anhand des PFS vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beurteilt.
Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten (klinischer Cutoff 12. Juni 2017) der Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im DVMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im DVMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18,1 Monate (HR: 0,5; 95% KI: 0,38, 0,65; p<0,0001). Resultate einer aktualisierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten (klinischer Cutoff 24. Juni 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DVMP-Arm im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane PFS betrug im DVMP-Arm 36,4 Monate und 19,3 Monate im VMP-Arm (HR=0,42; 95% KI: 0,34, 0,51).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten wurde das OS zu Gunsten des DVMP gegenüber dem VMP gezeigt, (HR=0,60; 95% KI: 0,46, 0,80); zu diesem Zeitpunkt wurde das mediane OS in beiden Armen nicht erreicht. In der finalen OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 87 Monaten (klinischer Cutoff 31. Mai 2023) war das mediane OS 83 Monate (95% KI: 72,5, nicht abschätzbar) im DVMP-Arm und 53,6 Monate (95% KI: 46,3, 60,9) im VMP-Arm (HR=0,65; 95% KI: 0,53, 0,80).
Zusätzlich wurden in Studie MMY3007 (auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs) die folgenden Wirksamkeitsergebnisse erzielt; Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) betrug 90,9% der Patienten im DVMP-Arm bzw. 73,9% im VMP-Arm. Im DVMP-Arm erzielten 18% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,0% der Patienten im VMP-Arm. Im DVMP-Arm erzielten 24,6% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 17,4% der Patienten im VMP-Arm. Im DVMP-Arm erzielten 28,6% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,3% der Patienten im VMP-Arm.
Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 22,3% im DVMP-Arm und 6,2% im VMP-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit einem validierten Assay auf Basis einer Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung von für maligne Zellen spezifischen DNA-Sequenzen und zur Beurteilung auf Nichtvorhandensein nachweisbarer Restzellen nach der Therapie. Dies beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.
Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der DVMP-Gruppe 0,79 Monate (Spanne: 0,4 bis 15,5 Monate) und in der VMP-Gruppe 0,82 Monate (Spanne: 0,7 bis 12,6 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der DVMP-Gruppe nicht erreicht; in der VMP-Gruppe betrug sie 21,3 Monate (Spanne: 18,4, nicht abschätzbar).
Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason
Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit BMI <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.
Insgesamt wurden 569 Patienten randomisiert; 286 wurden dem DRd-Arm und 283 dem Rd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren ähnlich zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm. Das mediane Patientenalter betrug 65 Jahre (Spanne 34 bis 89 Jahre), 11% waren ≥75 Jahre, 59% waren männlich; 69% waren Kaukasier, 18% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 1 frühere Therapielinie erhalten. 63% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrheit der Patienten (86%) hatte früher einen Proteasomen-Inhibitor (PI) erhalten, 55% der Patienten hatten früher einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) erhalten, einschliesslich 18% Patienten mit früherer Lenalidomid-Therapie, und 44% der Patienten hatten früher sowohl einen PI als auch einen IMiD erhalten. Vor Studienbeginn waren 27% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie. 18% der Patienten waren nur gegenüber einem alleinigen PI refraktär und 21% waren refraktär gegenüber Bortezomib.
Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) und des OS beurteilt.
Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten (klinischer Cutoff 07. März 2016) der Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18,4 Monate (HR=0,37; 95% KI: 0,27, 0,52; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten. Resultate einer aktualisierten, nicht-präspezifizierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten (klinischer Cutoff 26. August 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS betrug im DRd-Arm 45,0 Monate und 17,5 Monate im Rd-Arm (HR=0,44; 95% KI: 0,35, 0,54).
In der initialen Analyse nach einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten betrug die Hazard Ratio für das OS 0,64 (95% KI: 0,40, 1,01). In der finalen OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten ergab sich für DRd ein OS-Vorteil gegenüber dem Rd-Arm (HR=0,73; 95% KI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Das mediane OS betrug 67,6 Monate im DRd-Arm und 51,8 Monate im Rd-Arm.
Das Gesamtansprechen im DRd-Arm betrug 92,9% und im Rd-Arm 76,4%. Im DRd-Arm erzielten 18,1% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,2% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 24,9% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,0% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 32,7% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,0% der Patienten im Rd-Arm.
Kombinationstherapie mit Bortezomib und Dexamethason
Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten hatten. Bortezomib wurde verabreicht als subkutane oder intravenöse Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage-[3-Wochen]-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18,5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
Insgesamt 498 Patienten wurden randomisiert; 251 wurden dem DVd-Arm und 247 dem Vd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm waren ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 30 bis 88 Jahre), 12% waren ≥75 Jahre, 57% waren männlich; 87% waren Kaukasier, 5% Asiaten und 4% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 2 frühere Therapielinien erhalten, und 61% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Neunundsechzig Prozent (69%) der Patienten hatten früher einen PI erhalten (66% davon hatten Bortezomib erhalten) und 76% der Patienten hatten einen IMiD erhalten (42% davon hatten Lenalidomid erhalten). Vor Studienbeginn waren 32% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, und die Prozentsätze von Patienten, die gegenüber irgendeiner spezifischen früheren Therapie refraktär waren, waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Dreiunddreissig Prozent (33%) der Patienten waren gegenüber einem alleinigen IMiD refraktär und 28% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) und des OS beurteilt.
Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (klinischer Cutoff 11. Januar 2016) der Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7,2 Monate (HR [95% KI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-Wert <0,0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.
Resultate einer aktualisierten, nicht-präspezifizierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten (klinischer Cutoff 14. August 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm. Das mediane PFS betrug im DVd-Arm 16,7 Monate und 7,1 Monate im Vd-Arm (HR=0,31; 95% KI: 0,31 [0,24, 0,39]).
In der initialen Analyse nach einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (95% KI: 0,0, 14,9) betrug die Hazard Ratio für das OS 0,77 (95% KI: 0,74, 1,26). In der finalen OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten ergab sich für DVd ein OS-Vorteil gegenüber dem Vd-Arm (HR=0,74; 95% KI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Das mediane OS betrug 49,6 Monate im DVd-Arm und 38,5 Monate im Vd-Arm.
Das Gesamtansprechen im DVd-Arm betrug 82,9% und im Vd-Arm 63,2%. Im DVd-Arm erzielten 4,6% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 2,1% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 14,6% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 6,8% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 40,0% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 20,1% der Patienten im Vd-Arm.
Monotherapie
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DARZALEX-Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, deren frühere Therapie einen Proteasomen-Inhibitor (PI) und einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) beinhaltet hatte, wurde in zwei Open-Label Studien gezeigt.
In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63,5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
Ausgehend von einer Beurteilung durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt - die Gesamtansprechrate (ORR) - bei 31 Patienten (29,2%; 95% KI: 20,8, 38,9) ermittelt. 3 Patienten (2,8%) erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR), 10 Patienten (9,4%) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) und 18 Patienten (17,0%) wiesen ein partielles Ansprechen (PR) auf. Die klinische Benefitrate betrug 34,0%. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Ansprechen betrug 1,0 Monat (Spanne 0,9-5,6). Die mediane Ansprechdauer betrug 7,4 Monate (95% KI: 5,5, nicht schätzbar).
Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten betrug das mediane OS 17,5 Monate (95% KI: 13,7; nicht schätzbar).
In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 44 bis 76 Jahre), 64% waren männlich und 76% waren kaukasisch. Die Patienten in der Studie hatten in Median 4 frühere Therapielinien erhalten. 74% der Patienten hatten eine frühere ASCT erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (100%), Lenalidomid (95%), Pomalidomid (36%) und Carfilzomib (19%). Vor Studienbeginn waren 76% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 64% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 60% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 36% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 17% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.
Die Behandlung mit 16 mg/kg Daratumumab führte zu einer ORR von 36%, mit einer CR von 5% und einer VGPR von 5%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat (Spanne: 0,5 bis 3,2 Monate). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 5,6 Monate, nicht schätzbar). Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht (95% KI: 19,9 Monate, nicht schätzbar). 74% der Patienten waren noch am Leben.
Kardiale Elektrophysiologie
Daratumumab geht als grosses Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie (Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabe von Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg) untersucht. Lineare gemischte PK-PD-Analysen zeigten keinen grossen Anstieg des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. grösser als 20 ms) bei maximaler Konzentration von Daratumumab (Cmax).
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