Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB13
Wirkungsmechanismus
Asfotase alfa ist ein humanes, rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment, welches in einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters exprimiert wird. Asfotase alfa ist ein lösliches Glykoprotein, das zwei identische Polypeptidketten mit einer Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst, welche aus (i) der katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase, (ii) der humanen Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-Domäne bestehen.
Hypophosphatasie
Die Hypophosphatasie ist eine seltene, schwere und potenziell tödlich verlaufende, genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine oder mehrere Loss-of-function-Mutationen in dem für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase codierenden Gen verursacht wird. Die Hypophosphatasie ist verantwortlich für eine Reihe von Knochenmanifestationen, einschliesslich Rachitis/Osteomalazie, Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels, Wachstums- und Mobilitätsstörungen, ferner für Ateminsuffizienz, die eine Beatmungshilfe erforderlich machen kann, sowie für das Auftreten von Krampfanfällen, die auf Vitamin B6-Gabe ansprechen.
Wirkungsmechanismus
Asfotase alfa, ein humanes rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment mit enzymatischer Aktivität, fördert bei Patienten mit Hypophosphatasie die Skelettmineralisierung.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechansimus»
Klinische Wirksamkeit
Hauptzielkriterium in allen zulassungsrelevanten Studien war die radiologische Beurteilung der Knochenstruktur anhand des Scores der Ratingskala Radiographic Global Impression of Change (RGI-C, radiographischer Globaleindruck der Veränderung). Die von den Handgelenken und Knien der Patienten angefertigten Röntgenaufnahmen wurden im Hinblick auf folgende Zeichen anhand der RGI-C-Scores beurteilt: sichtbare Erweiterung der Epiphysenfuge, metaphysäre Auftreibung, Irregularität der provisorischen Verkalkungszone, metaphysäre Radioluzenzen, metadiaphysäre Sklerose, Osteopenie, metadiaphysäre «Popcorn»-artige Verkalkungen, Demineralisierung der distalen Metaphysen, parallel zur Epiphysenfuge verlaufende strahlentransparente Bänder und strahlentransparente «Zungen».
Geschulte Radiologen befundeten die bei Baseline und nach der Behandlung angefertigten Röntgenaufnahmen und verglichen die Knochenpathologie anhand der dabei erhaltenen RGI-C-Scores wie folgt: -3 = starke Verschlechterung, -2 = mittelstarke Verschlechterung, -1 = minimale Verschlechterung, 0 = keine Veränderung, +1 = minimale Rückbildung, +2 = deutliche Rückbildung, +3 = fast komplette oder komplette Rückbildung. In den einzelnen Studien waren zusätzliche wichtige Parameter wie jeweils angegeben definiert worden.
Studie ENB-006-09/ENB-008-10
Die Studie ENB-006-09/ENB-008-10 war eine offene, betreffend. Dosierung randomisierte Studie. Dreizehn Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Davon schlossen 12 Patienten die Studie ab und 1 brach die Studie ab (früher Studienabbruch wegen einer vorher geplanten elektiven Skoliose-Operation). Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 76 Monate (6.3 Jahre) behandelt worden (1 bis 79 Monate). 5 Patienten zeigten vor dem Alter von 6 Monaten Hypophosphatasie-Symptome und 8 Patienten nach dem Alter von 6 Monaten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 6 und 12 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 10 und 18 Jahren. Neun Patienten wurden während der Studie zwischen 13 und 17 Jahre alt. Die Studie verwendete historische Kontrollen aus dem gleichen Zentrum wie die Patienten, die Asfotase alfa erhielten, und welche in Bezug auf das klinische Management nach einem vergleichbaren Protokoll behandelt worden waren. Die primären und sekundären Ziele dieser Studie bestanden in der Beurteilung der Wirksamkeit von Asfotase alfa anhand des mittels der Ratingskala RGI-C an Röntgenaufnahmen des Skeletts erhobenen Verlaufs des Schweregrads der Rachitis resp. anhand des an gepaarten Knochenbiopsien des Beckenkamms bestimmten Verlaufs der Osteomalazie sowie anhand des Wachstums.
Wirkungen von Asfotase alfa auf das radiologische Erscheinungsbild
Bei der Mehrheit der Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigte sich ein Anstieg der RGI-C-Scores auf +2 oder +3 im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung, und dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung erhalten. Die historischen Kontrollen zeigten im Zeitverlauf keine Veränderungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde erreicht, und zwar eine signifikante Besserung (p < 0.05) sowohl gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) als auch gegenüber den historischen Kontrollen.
Knochenbiopsie
Vor der Durchführung der Knochenbiopsie wurde Tetrazyklin zur Knochenmarkierung in zwei 3-tägigen Behandlungszyklen (im Abstand von 14 Tagen) verabreicht. Zur histologischen Analyse der Biopsate wurde die Osteomeasure Software (Fa. Osteometrics, USA) verwendet. Bei 10 Patienten des Per-Protocol-Kollektivs (d.h. ohne die Patienten, die zwischen Baseline und Woche 24 orale Vitamin-D-Gaben erhalten hatten), bei welchen vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa jeweils eine Knochenbiopsie vom Beckenkamm entnommen wurde, wurde eine Besserung beobachtet, da Abnahmen von Osteoiddicke und Osteoidvolumen festgestellt wurden:
-Die mittlere (Standardabweichung, SD) Osteoiddicke betrug 12.8 (3.5) mm bei Baseline und 9.5 (5.1) mm in Woche 24.
-Der mittlere (SD) Osteoidvolumen/Knochenvolumen-Quotient betrug 11.8 (5.9)% bei Baseline und 8.6 (7.2)% in Woche 24.
-Die mittlere (SD) Verzögerungszeit der Mineralisierung betrug 93 (70) Tage bei Baseline und 119 (225) Tage in Woche 24.
Wachstum
Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen der «Centers for Disease Control and Prevention» der USA (Serien von Perzentilen-Kurven zur Veranschaulichung der Verteilung) erfasst.
Bei den Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigten 11 von 13 Patienten ein anhaltendes sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse, was sich am Aufstieg in eine höhere Perzentile auf den CDC-Wachstumsdiagrammen im Zeitverlauf ablesen lässt. 1 von 13 Patienten zeigten kein sichtbares Aufholwachstum und für 1 Patienten lagen nicht genügend Daten für eine Beurteilung vor.
Bei den historischen Kontrollen zeigte 1 von 16 Patienten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse, 12 von 16 Patienten zeigten kein Aufholwachstum und bei 3 von 16 Patienten erlaubten die Daten keine Schlussfolgerungen.
Studie ENB-002-08/ENB-003-08
Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Studie. Eingeschlossen In die ursprüngliche Studie wurden 11 Patienten aufgenommen, von denen 10 in die Erweiterungsstudie eintraten und 9 die Erweiterungsstudie abschlossen. Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 79 Monate (6,6 Jahre) behandelt worden (1 bis > 84 Monate). Die Manifestation der Hypophosphatasie waren bei allen Patienten vor dem Alter von 6 Monaten aufgetreten. Das Alter bei Behandlungsbeginn im Rahmen der Studie lag zwischen 0.5 und 35 Monaten.
Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, nämlich eine Besserung des Schweregrads der Rachitis in Woche 24, der anhand von Röntgenaufnahmen des Skeletts mithilfe des RGI-C-Scores erhoben wurde:
Sieben von elf Patienten des kompletten Auswertungskollektivs (Full Analysis Set) hatten RGI-C-Scores von +2 in Woche 24 verglichen mit den bei Baseline angefertigten Röntgenaufnahmen erreicht. Die Besserung des Schweregrades der Rachitis (gemessen mittels RGI-C-Skala) blieb im Rahmen der Anschlussbehandlung über mindestens 72 Monate bestehen (u.a. bei 4 Patienten mindestens 84 Monate).
Fünf von 11 Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse. Bei der letzten Beurteilung (n = 10, 9 davon wurden mindestens 72 Monate lang behandelt) betrugen die medianen Verbesserungen des Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert 1,93 für das Längen-/Grössenwachstum und 2,43 für das Körpergewicht. Die Grössenzunahme zeigte sichtbare Fluktuationen, die eventuell den grösseren Schweregrad der Krankheit und die höhere Morbiditätsrate bei diesen jüngeren Patienten widerspiegeln.
Studie ENB-010-10
Studie ENB-010-10 war eine kontrollierte, offene Studie an 69 Patienten im Alter von 1 Tag bis 72 Monaten mit perinataler/infantiler HPP. Das Durchschnittsalter bei Symptombeginn lag bei 1,49 Monaten. Die Patienten erhielten STRENSIQ in den ersten 4 Wochen in einer Dosierung von 6 mg/kg pro Woche. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis Asfotase alfa von 6 mg/kg pro Woche. Die Dosis wurde bei 11 Patienten während der Studie erhöht. Von diesen 11 Patienten erhielten 9 die Dosiserhöhung speziell zur Verbesserung des klinischen Ansprechens. 38 Patienten wurden über mindestens 2 Jahre (24 Monate) und 6 Patienten über mindestens 5 Jahre (60 Monate) behandelt.
In Woche 48 erreichten 50/69 Patienten (72,5 %) aller behandelten Patienten („full analysis set") auf der Ratingskala „Radiographic Global Impression of Change" Scores von ≥ 2 und wurden als Responder betrachtet. Die Besserungen des medianen RGI-C-Scores blieben über die Behandlung hinweg, die zwischen 0.9 und 302.3 Wochen andauerte, erhalten, auch wenn nach Woche 96 Daten von weniger Patienten vorhanden sind (insgesamt 29 Patienten wurden nach Woche 96 und ≤ 8 Patienten nach Woche 192 nachbeobachtet).
Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen festgehalten (als Serie von Perzentilen-Kurven zur Illustration der Verteilung), die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA herausgegeben werden. Insgesamt 24/69 (35 %) der Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse und 32/69 (46 %) der Patienten zeigten eine sichtbare Gewichtszunahme. Dies zeigte sich am Aufstieg auf höhere Perzentilen in den CDC-Wachstumsdiagrammen im zeitlichen Verlauf. 40/69 Patienten bzw. 32/69 Patienten zeigten kein sichtbares Aufholwachstum für Grössenwachstum bzw. Körpergewicht. Von 4 Patienten lagen keine ausreichenden Daten für eine Beurteilung vor und bei 1 Patienten konnte dies nicht mit Sicherheit bestimmt werden.
Studie ENB-009-10
Die Studie ENB-009-10 war eine offene, randomisierte Studie. Die Patienten wurden im primären Behandlungszeitraum randomisiert einer Behandlungsgruppe zugewiesen. Eingeschlossen wurden 19 Patienten, 14 schlossen die Studie ab und 5 brachen die Studie vorzeitig ab. Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 60 Monate behandelt worden (24 bis 68 Monate). Die Erstmanifestationen der Hypophosphatasie waren bei 4 Patienten vor dem Alter von 6 Monaten, bei 14 Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 17 Jahren und bei 1 Patienten nach dem Alter von 18 Jahren aufgetreten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 13 und 66 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 17 und 72 Jahren. Ein Hauptzielkriterium zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in dieser Studie waren die Befunde, die an beidseitig am Beckenkamm entnommenen Knochenbiopsaten erhoben wurden.
Bei den Patienten wurde eine Knochenbiopsie am Beckenkamm vorgenommen, der sie sich entweder als Teilnehmer der Kontrollgruppe oder vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa unterziehen mussten. Es ergaben sich folgende Befunde:
-Kontrollgruppe mit Standardbehandlung (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 226 (248) Tage bei Baseline und 304 (211) Tage in Woche 24.
-Behandlungsgruppe mit 0.3 mg/kg/Tag Asfotase alfa (4 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 1'236 (1'468) Tage bei Baseline und 328 (200) Tage in Woche 48.
-Behandlungsgruppe mit 0.5 mg/kg/Tag Asfotase alfa (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 257 (146) Tage bei Baseline und 130 (142) Tage in Woche 48.
Atemunterstützung
In den Studien an Patienten mit infantiler Hypophosphatasie war die Atemfunktion als wichtiges sekundäres Zielkriterium definiert. Der natürliche Verlauf der unbehandelten infantilen Hypophosphatasie lässt auf eine hohe Mortalität schliessen, wenn eine Atemunterstützung erforderlich ist.
In den Studien ENB-002-08/ENB-003-08 (11 Patienten) und ENB-010-10 (69 Patienten) – die beide offene, nicht randomisierte, nicht kontrollierte Studien an Patienten im Alter von 0,1 bis 312 Wochen bei Baseline waren, beendeten 69 Patienten die Studien und 11 brachen sie ab. Die Patienten wurden über eine mediane Dauer von 27,6 Monaten (1 Tag bis 90 Monate) behandelt. 29 von 80 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine Atemunterstützung.
Bei 16 Patienten bestand bei Baseline die Indikation zur invasiven Atemunterstützung (Intubation oder Tracheotomie) (ein Patient hatte vor dem Transfer bei Baseline eine kurze Phase mit nichtinvasiver Beatmung). Sieben Patienten wurden von der invasiven Beatmung entwöhnt (Zeitraum mit Beatmung: 12 bis 168 Wochen), 4 Patienten davon benötigten keinerlei Atemunterstützung mehr und 3 Patienten benötigten stattdessen eine nicht-invasive Atemunterstützung. Fünf dieser 7 Patienten erreichten einen radiologischen RGI-C-Score ≥ 2. 5 Patienten benötigten weiterhin eine invasive Atemunterstützung, 4 davon mit einem RGI-C-Score ≤ 2; drei Patienten verstarben während sie Atemunterstützung bekamen, und bei einem Patienten wurde die Einwilligung widerrufen. 13 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine nicht-invasive Atemunterstützung. 10 Patienten konnten von der Atemunterstützung entwöhnt werden (Zeit mit Atemunterstützung 3 bis 216 Wochen). 9 dieser 10 Patienten erreichten einen RGI-C-Score ≥ 2, nur 1 Patient hatte einen RGI-C < 2. 2 Patienten benötigten eine invasive Atemunterstützung und bei 1 Patient musste seine nicht-invasive Atemunterstützung fortgesetzt werden. Alle 3 Patienten verstarben; sie erreichten einen RGI-C-Score < 2.