Zusammensetzung

Wirkstoffe
Asfotase alfa, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugetierzellkultur (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters, CHO).
Hilfsstoffe
Natriumchlorid
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O
Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O
Wasser für Injektionszwecke

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Strensiq ist indiziert als Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen die Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestationen der Krankheit zu behandeln.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll von einem in der Behandlung von Patienten mit Stoffwechsel- oder Knochenerkrankungen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
·Dosierung
Für Asfotase alfa wird ein Dosierungsschema von 2 mg/kg bei dreimal wöchentlicher subkutaner Injektion oder ein Dosierungsschema von 1 mg/kg bei sechsmal wöchentlicher subkutaner Injektion empfohlen.
Nähere Einzelheiten sind der nachfolgenden Dosierungstabelle zu entnehmen

·Spezielle Dosierungsanweisungen
Nieren- oder Leberinsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Strensiq bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Es können daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.
Erwachsene Patienten
Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Hypophosphatasie-Patienten über 18 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
Ältere Patienten
Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei der Anwendung von Strensiq bei älteren Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden müssen.
·Applikationsart
Strensiq darf nur subkutan angewendet werden. Es ist weder für die intravenöse noch für die intramuskuläre Applikation vorgesehen.
Die pro Injektion applizierte maximale Lösungsmenge darf 1 ml nicht überschreiten. Wenn mehr als 1 ml erforderlich ist, können mehrere Injektionen gleichzeitig gegeben werden.
Für die Injektion von Strensiq sind sterile Einwegspritzen und Einweginjektionsnadeln zu verwenden. Das Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der Durchstechflasche aufgezogen werden kann.
Die Injektionsstellen sollen gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für allfällige Reaktionen überwacht werden.
Die Patienten können sich das Arzneimittel nur dann selbst injizieren, wenn sie ordnungsgemäss in die Injektionstechnik eingewiesen worden sind.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung». Eine schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile stellt eine Kontraindikation für die Wiederaufnahme der Behandlung dar, wenn die Überempfindlichkeitsreaktion nicht kontrollierbar ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit
Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anzeichen und Symptomen, die einer Anaphylaxie entsprechen, bei Patienten vor, die mit Asfotase alfa behandelt wurden. Zu diesen Symptomen gehören Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitales Ödem und Schwindel. Die Reaktionen sind innerhalb von Minuten nach der subkutanen Anwendung von Strensiq aufgetreten und können auch bei Patienten vorkommen, die schon länger als 1 Jahr behandelt werden. Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen waren Erbrechen, Übelkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Reizbarkeit, Schüttelfrost, Hauterythem, Hautausschlag, Juckreiz und orale Hypästhesie. Falls es zu solchen Reaktionen kommt, wird empfohlen, die Verabreichung sofort abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Es sind die aktuellen medizinischen Standardmassnahmen für die Notfallbehandlung zu beachten.
Nach einer schweren Reaktion sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Strensiq im Einzelfall individuell abzuwägen, wobei auch andere Faktoren zu berücksichtigen sind, die zum Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion beitragen können, wie z. B. eine gleichzeitig vorliegende Infektion und/oder eine Antibiotika-Therapie. Wenn entschieden wird, die Behandlung mit dem Arzneimittel wieder aufzunehmen, sollte die erneute Anwendung unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen und es sollte eine angemessene medikamentöse Vorbehandlung in Erwägung gezogen werden. Bei den Patienten sollten auf wiederkehrende Anzeichen und Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion geachtet werden.
Die Notwendigkeit zur Überwachung der nachfolgenden Arzneimittelgabe und der Bedarf für eine Notfalltherapie bei ambulanter Versorgung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.
Eine schwere oder potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeit stellt eine Kontraindikation für die Wiederaufnahme der Behandlung dar, wenn die Überempfindlichkeitsreaktion nicht kontrollierbar ist.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Die Verabreichung von Asfotase alfa kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen (darunter insbesondere Erythem, Hautausschlag, Hautverfärbung, Pruritus, Schmerzen, Papeln, Knötchen, Atrophie), welche definiert sind als jede mit der Behandlung in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkung, die während der Injektion auftritt oder bis zum Ende des Tages, an dem die Injektion gegeben wurde (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen wurden im Allgemeinen als nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer in ihrer Intensität eingestuft und bildeten sich generell spontan wieder zurück. Ein Wechsel der Injektionsstellen kann dazu beitragen, solche Reaktionen zu minimieren. In klinischen Prüfungen trat diese Reaktion bei der Mehrheit der betroffenen Patienten erstmals innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Asfotase alfa auf. Bei manchen Patienten traten die Reaktionen an der Injektionsstelle bis zu 1 Jahr oder auch mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Asfotase alfa auf.
Die Verabreichung von Strensiq soll bei jedem Patienten, der schwere Reaktionen auf die Injektion zeigt, unterbrochen werden, und es soll eine geeignete medizinische Therapie durchgeführt werden.
Lipodystrophie
Bei Patienten, die im Rahmen von klinischen Prüfungen mit STRENSIQ behandelt wurden, liegen Berichte über lokale Lipodystrophien, einschliesslich Lipoatrophie und Lipohypertrophie, an der Injektionsstelle vor, die nach einigen Monaten auftraten (siehe Rubrik «Nebenwirkungen»). Den Patienten wird geraten, die richtige Injektionstechnik zu beachten und die Injektionsstellen regelmässig zu wechseln (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Kraniosynostose
Aus den klinischen Studien mit Asfotase alfa liegen Berichte über das Auftreten einer Kraniosynostose (in Verbindung mit einer intrakraniellen Druckerhöhung), oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Kraniosynostose und das Auftreten einer Arnold-Chiari-Malformation als unerwünschte Ereignisse bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren vor. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und dem Fortschreiten der Kraniosynostose nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur ist die Kraniosynostose als eine Manifestation der Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat sie bei 61.3 % der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Eine Kraniosynostose kann zu einer intrakraniellen Druckerhöhung führen. Bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren werden daher eine regelmässige Überwachung (einschliesslich Funduskopie zur Feststellung von Anzeichen für ein Papillenödem) und eine prompte Intervention bei einer intrakraniellen Druckerhöhung empfohlen.
Ektope Kalzifizierungen
In den klinischen Studien mit Asfotase alfa wurde bei Patienten mit Hypophosphatasie über Kalzifizierungen der Augen (Bindehaut und Hornhaut) sowie über Nephrokalzinosen berichtet. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und den ektopen Kalzifizierungen nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur sind Kalzifizierungen des Auges (Bindehaut und Hornhaut) und Nephrokalzinose als Manifestationen der Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat eine Nephrokalzinose bei 51.6% der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Bei Hypophosphatasie-Patienten werden daher augenärztliche Untersuchungen und Ultraschalluntersuchungen der Nieren vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen empfohlen.
Parathormon- und Kalziumkonzentrationen im Serum
Bei Patienten mit Hypophosphatasie können sich die Parathormon-Konzentrationen im Serum unter der Behandlung mit Asfotase alfa erhöhen, vor allem in den ersten 12 Wochen der Behandlung. Es wird daher empfohlen, die Parathormon-Konzentrationen und die Kalziumspiegel im Serum von Patienten zu überwachen, die mit Asfotase alfa behandelt werden. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche Verabreichung von Kalzium und oralem Vitamin D erforderlich sein.
Unverhältnismässige Gewichtszunahme
Bei den Patienten kann es zu einer unverhältnismässigen Gewichtszunahme kommen. Eine Überwachung der Ernährung wird empfohlen.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Asfotase alfa durchgeführt. Aufgrund der Struktur und Pharmakokinetik ist ein Einfluss von Asfotase alfa auf die durch Cytochrom P450 vermittelte Metabolisierung unwahrscheinlich.
Asfotase alfa enthält eine katalytische Domäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase des Menschen. Die Anwendung von Asfotase alfa beeinflusst die Resultate von Routinemessungen der Serumspiegel der alkalischen Phosphatase, wie sie in Spitallabors durchgeführt werden, und führt zu Messwerten der alkalischen Phosphatase-Aktivität im Serum von mehreren tausend Einheiten pro Liter. Die Resultate für die Asfotase-alfa-Aktivität dürfen nicht auf die gleiche Weise interpretiert werden wie die Werte für die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum, da sich diese beiden Enzyme in ihren Merkmalen unterscheiden.
Alkalische Phosphatase (AP) wird in vielen routinemässigen Labortests als Nachweisreagens verwendet. Wenn Asfotase alfa in Laborproben enthalten ist, können daraus von der Norm abweichende Werte resultieren.
Der behandelnde Arzt sollte das Testlabor darüber informieren, dass der Patient mit einem Medikament behandelt wird, das die AP-Konzentrationen beeinträchtigen kann. Alternative Tests (d. h. solche, die kein AP-konjugiertes Reportersystem verwenden) können bei Patienten, die mit Strensiq behandelt werden, in Erwägung gezogen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen nur unzureichende Daten aus der Anwendung von Asfotase alfa bei Schwangeren vor.
Nach wiederholter subkutaner Anwendung im therapeutischen Dosisbereich (>0.5 mg/kg) bei trächtigen Mäusen waren die Asfotase alfa-Konzentrationen bei allen getesteten Dosen in den Feten quantifizierbar, was darauf schliessen lässt, dass Asfotase alfa anscheinend plazentagängig ist. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Asfotase alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es liegen nur unzureichendeDaten dazu vor, ob Asfotase alfa in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen werden oder ob auf die Behandlung mit Asfotase alfa verzichtet werden bzw. die Behandlung mit Asfotase alfa unterbrochen werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Die durchgeführten präklinischen tierexperimentellen Fertilitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf eine Auswirkung auf die Fertilität und die embryofetale Entwicklung.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Strensiq hat keinen (oder einen vernachlässigbaren) Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unterstützende Sicherheitsdaten zeigen die Exposition von 112 Patienten mit perinataler/infantiler (n=89), juveniler (n = 22) und im Erwachsenenalter aufgetretener HPP (n = 1) (Alter bei Studieneintritt von 1 Tag bis 66,5 Jahre), die mit Asfotase alfa behandelt wurden, wobei die Behandlungsdauer von 1 Tag bis 391,9 Wochen [7,5 Jahre]) reichte. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle sowie unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Injektion. Die meisten dieser Reaktionen waren nicht schwerwiegend und in ihrer Intensität leicht bis mittelschwer. Aus klinischen Studien liegen Meldungen über einige wenige Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen vor.
Die unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Die unter Asfotase alfa beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff entsprechend ihrer Häufigkeit gemäss MedDRA-Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Zellulitis an der Injektionsstelle.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Verstärkte Hämatomneigung.
Stoffwechsel- und Errnährungsstörungen
Häufig: Hypokalziämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Orale Hypästhesie, Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Erythem.
Häufig: Hautverfärbung, Hautstörungen (Dehnungsstreifen).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nephrolithiasis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Fieber, Reizbarkeit.
Häufig: Schüttelfrost.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Kontusion.
Häufig: Narbe.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle (wie z.B. Atrophie, Abszess, Erythem, Hautverfärbung, Schmerzen, Pruritus, Hautflecken, Schwellung, Prellung, Bluterguss, Lipodystrophien (Lipoatrophie oder Lipohypertrophie), Verhärtung, Knötchen, Hautausschlag, Papeln, Hämatom, Entzündung, Kalzifizierung, Urtikaria, Überwärmung, Blutung, Zellulitis, Narbe, Gewebsmasse, Extravasation, Exfoliation und Blasen an der Injektionsstelle) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und wurden bei etwa 74% der Patienten in den klinischen Studien beobachtet. In den meisten Fällen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle leicht ausgeprägt und bildeten sich spontan wieder zurück, und die Mehrheit davon (> 99 %) wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.
Ein Patient schied aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion der Injektionsstelle aus der Studie aus.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen sind Erythem/Rötung, Pyrexie/Fieber, Hautausschlag, Pruritus, Reizbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Steifigkeit/Schüttelfrost, orale Hypästhesie, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Tachykardie, Husten sowie Anzeichen und Symptome, die einer Anaphylaxie entsprechen. Es liegen auch einige Berichte über Fälle von anaphylaktoiden/Überempfindlichkeitsreaktionen vor, die mit Anzeichen und Symptomen von Atemnot, Erstickungsgefühl, periorbitalem Ödem und Schwindel verbunden waren.
Immunogenität
Die Möglichkeit von Immunogenität ist gegeben. Von den 109 in die klinischen Studien eingeschlossenen Hypophosphatasie-Patienten, für die Antikörper-Daten nach der Eingangsuntersuchung vorliegen, wurden 97 (89.0 %) irgendwann nach Beginn der Behandlung mit Strensiq positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel getestet. Von diesen 97 Patienten wiederum wiesen 55 (56.7 %) zu irgendeinem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn auch neutralisierende Antikörper auf. Die Immunantwort (mit oder ohne Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern) war zeitabhängig. Ein Einfluss des Vorliegens von Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen. Daten aus Anwendungsbeobachtungen nach dem Inverkehrbringen deuten jedoch darauf hin, dass die Entwicklung von Antikörpern einen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit haben könnte.
Im Verlauf der klinischen Studien wurde in Bezug auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen kein bestimmter Trend in Abhängigkeit vom Immunstatus beobachtet. Einige Patienten mit bestätigtem positivem, gegen das Arzneimittel gerichtetem Antikörperstatus zeigten Reaktionen an der Injektionsstelle und/oder eine Überempfindlichkeit. Es bestand aber im Verlauf der Studien kein einheitlicher Trend bei der Häufigkeit dieser Reaktionen zwischen Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt Antikörper gegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden und Patienten, bei denen über den gesamten Studienverlauf keine Antikörper gegen das Arzneimittel nachgewiesen wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB13
Wirkungsmechanismus
Asfotase alfa ist ein humanes, rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment, welches in einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters exprimiert wird. Asfotase alfa ist ein lösliches Glykoprotein, das zwei identische Polypeptidketten mit einer Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst, welche aus (i) der katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase, (ii) der humanen Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-Domäne bestehen.
Hypophosphatasie
Die Hypophosphatasie ist eine seltene, schwere und potenziell tödlich verlaufende, genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine oder mehrere Loss-of-function-Mutationen in dem für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase codierenden Gen verursacht wird. Die Hypophosphatasie ist verantwortlich für eine Reihe von Knochenmanifestationen, einschliesslich Rachitis/Osteomalazie, Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels, Wachstums- und Mobilitätsstörungen, ferner für Ateminsuffizienz, die eine Beatmungshilfe erforderlich machen kann, sowie für das Auftreten von Krampfanfällen, die auf Vitamin B6-Gabe ansprechen.
Wirkungsmechanismus
Asfotase alfa, ein humanes rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment mit enzymatischer Aktivität, fördert bei Patienten mit Hypophosphatasie die Skelettmineralisierung.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechansimus»
Klinische Wirksamkeit
Hauptzielkriterium in allen zulassungsrelevanten Studien war die radiologische Beurteilung der Knochenstruktur anhand des Scores der Ratingskala Radiographic Global Impression of Change (RGI-C, radiographischer Globaleindruck der Veränderung). Die von den Handgelenken und Knien der Patienten angefertigten Röntgenaufnahmen wurden im Hinblick auf folgende Zeichen anhand der RGI-C-Scores beurteilt: sichtbare Erweiterung der Epiphysenfuge, metaphysäre Auftreibung, Irregularität der provisorischen Verkalkungszone, metaphysäre Radioluzenzen, metadiaphysäre Sklerose, Osteopenie, metadiaphysäre «Popcorn»-artige Verkalkungen, Demineralisierung der distalen Metaphysen, parallel zur Epiphysenfuge verlaufende strahlentransparente Bänder und strahlentransparente «Zungen».
Geschulte Radiologen befundeten die bei Baseline und nach der Behandlung angefertigten Röntgenaufnahmen und verglichen die Knochenpathologie anhand der dabei erhaltenen RGI-C-Scores wie folgt: -3 = starke Verschlechterung, -2 = mittelstarke Verschlechterung, -1 = minimale Verschlechterung, 0 = keine Veränderung, +1 = minimale Rückbildung, +2 = deutliche Rückbildung, +3 = fast komplette oder komplette Rückbildung. In den einzelnen Studien waren zusätzliche wichtige Parameter wie jeweils angegeben definiert worden.
Studie ENB-006-09/ENB-008-10
Die Studie ENB-006-09/ENB-008-10 war eine offene, betreffend. Dosierung randomisierte Studie. Dreizehn Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Davon schlossen 12 Patienten die Studie ab und 1 brach die Studie ab (früher Studienabbruch wegen einer vorher geplanten elektiven Skoliose-Operation). Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 76 Monate (6.3 Jahre) behandelt worden (1 bis 79 Monate). 5 Patienten zeigten vor dem Alter von 6 Monaten Hypophosphatasie-Symptome und 8 Patienten nach dem Alter von 6 Monaten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 6 und 12 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 10 und 18 Jahren. Neun Patienten wurden während der Studie zwischen 13 und 17 Jahre alt. Die Studie verwendete historische Kontrollen aus dem gleichen Zentrum wie die Patienten, die Asfotase alfa erhielten, und welche in Bezug auf das klinische Management nach einem vergleichbaren Protokoll behandelt worden waren. Die primären und sekundären Ziele dieser Studie bestanden in der Beurteilung der Wirksamkeit von Asfotase alfa anhand des mittels der Ratingskala RGI-C an Röntgenaufnahmen des Skeletts erhobenen Verlaufs des Schweregrads der Rachitis resp. anhand des an gepaarten Knochenbiopsien des Beckenkamms bestimmten Verlaufs der Osteomalazie sowie anhand des Wachstums.
Wirkungen von Asfotase alfa auf das radiologische Erscheinungsbild
Bei der Mehrheit der Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigte sich ein Anstieg der RGI-C-Scores auf +2 oder +3 im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung, und dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung erhalten. Die historischen Kontrollen zeigten im Zeitverlauf keine Veränderungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde erreicht, und zwar eine signifikante Besserung (p < 0.05) sowohl gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) als auch gegenüber den historischen Kontrollen.
Knochenbiopsie
Vor der Durchführung der Knochenbiopsie wurde Tetrazyklin zur Knochenmarkierung in zwei 3-tägigen Behandlungszyklen (im Abstand von 14 Tagen) verabreicht. Zur histologischen Analyse der Biopsate wurde die Osteomeasure Software (Fa. Osteometrics, USA) verwendet. Bei 10 Patienten des Per-Protocol-Kollektivs (d.h. ohne die Patienten, die zwischen Baseline und Woche 24 orale Vitamin-D-Gaben erhalten hatten), bei welchen vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa jeweils eine Knochenbiopsie vom Beckenkamm entnommen wurde, wurde eine Besserung beobachtet, da Abnahmen von Osteoiddicke und Osteoidvolumen festgestellt wurden:
-Die mittlere (Standardabweichung, SD) Osteoiddicke betrug 12.8 (3.5) mm bei Baseline und 9.5 (5.1) mm in Woche 24.
-Der mittlere (SD) Osteoidvolumen/Knochenvolumen-Quotient betrug 11.8 (5.9)% bei Baseline und 8.6 (7.2)% in Woche 24.
-Die mittlere (SD) Verzögerungszeit der Mineralisierung betrug 93 (70) Tage bei Baseline und 119 (225) Tage in Woche 24.
Wachstum
Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen der «Centers for Disease Control and Prevention» der USA (Serien von Perzentilen-Kurven zur Veranschaulichung der Verteilung) erfasst.
Bei den Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigten 11 von 13 Patienten ein anhaltendes sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse, was sich am Aufstieg in eine höhere Perzentile auf den CDC-Wachstumsdiagrammen im Zeitverlauf ablesen lässt. 1 von 13 Patienten zeigten kein sichtbares Aufholwachstum und für 1 Patienten lagen nicht genügend Daten für eine Beurteilung vor.
Bei den historischen Kontrollen zeigte 1 von 16 Patienten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse, 12 von 16 Patienten zeigten kein Aufholwachstum und bei 3 von 16 Patienten erlaubten die Daten keine Schlussfolgerungen.
Studie ENB-002-08/ENB-003-08
Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Studie. Eingeschlossen In die ursprüngliche Studie wurden 11 Patienten aufgenommen, von denen 10 in die Erweiterungsstudie eintraten und 9 die Erweiterungsstudie abschlossen. Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 79 Monate (6,6 Jahre) behandelt worden (1 bis > 84 Monate). Die Manifestation der Hypophosphatasie waren bei allen Patienten vor dem Alter von 6 Monaten aufgetreten. Das Alter bei Behandlungsbeginn im Rahmen der Studie lag zwischen 0.5 und 35 Monaten.
Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, nämlich eine Besserung des Schweregrads der Rachitis in Woche 24, der anhand von Röntgenaufnahmen des Skeletts mithilfe des RGI-C-Scores erhoben wurde:
Sieben von elf Patienten des kompletten Auswertungskollektivs (Full Analysis Set) hatten RGI-C-Scores von +2 in Woche 24 verglichen mit den bei Baseline angefertigten Röntgenaufnahmen erreicht. Die Besserung des Schweregrades der Rachitis (gemessen mittels RGI-C-Skala) blieb im Rahmen der Anschlussbehandlung über mindestens 72 Monate bestehen (u.a. bei 4 Patienten mindestens 84 Monate).
Fünf von 11 Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse. Bei der letzten Beurteilung (n = 10, 9 davon wurden mindestens 72 Monate lang behandelt) betrugen die medianen Verbesserungen des Z-Scores gegenüber dem Ausgangswert 1,93 für das Längen-/Grössenwachstum und 2,43 für das Körpergewicht. Die Grössenzunahme zeigte sichtbare Fluktuationen, die eventuell den grösseren Schweregrad der Krankheit und die höhere Morbiditätsrate bei diesen jüngeren Patienten widerspiegeln.
Studie ENB-010-10
Studie ENB-010-10 war eine kontrollierte, offene Studie an 69 Patienten im Alter von 1 Tag bis 72 Monaten mit perinataler/infantiler HPP. Das Durchschnittsalter bei Symptombeginn lag bei 1,49 Monaten. Die Patienten erhielten STRENSIQ in den ersten 4 Wochen in einer Dosierung von 6 mg/kg pro Woche. Alle Patienten begannen die Studie mit einer Dosis Asfotase alfa von 6 mg/kg pro Woche. Die Dosis wurde bei 11 Patienten während der Studie erhöht. Von diesen 11 Patienten erhielten 9 die Dosiserhöhung speziell zur Verbesserung des klinischen Ansprechens. 38 Patienten wurden über mindestens 2 Jahre (24 Monate) und 6 Patienten über mindestens 5 Jahre (60 Monate) behandelt.
In Woche 48 erreichten 50/69 Patienten (72,5 %) aller behandelten Patienten („full analysis set") auf der Ratingskala „Radiographic Global Impression of Change" Scores von ≥ 2 und wurden als Responder betrachtet. Die Besserungen des medianen RGI-C-Scores blieben über die Behandlung hinweg, die zwischen 0.9 und 302.3 Wochen andauerte, erhalten, auch wenn nach Woche 96 Daten von weniger Patienten vorhanden sind (insgesamt 29 Patienten wurden nach Woche 96 und ≤ 8 Patienten nach Woche 192 nachbeobachtet).
Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen festgehalten (als Serie von Perzentilen-Kurven zur Illustration der Verteilung), die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA herausgegeben werden. Insgesamt 24/69 (35 %) der Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse und 32/69 (46 %) der Patienten zeigten eine sichtbare Gewichtszunahme. Dies zeigte sich am Aufstieg auf höhere Perzentilen in den CDC-Wachstumsdiagrammen im zeitlichen Verlauf. 40/69 Patienten bzw. 32/69 Patienten zeigten kein sichtbares Aufholwachstum für Grössenwachstum bzw. Körpergewicht. Von 4 Patienten lagen keine ausreichenden Daten für eine Beurteilung vor und bei 1 Patienten konnte dies nicht mit Sicherheit bestimmt werden.
Studie ENB-009-10
Die Studie ENB-009-10 war eine offene, randomisierte Studie. Die Patienten wurden im primären Behandlungszeitraum randomisiert einer Behandlungsgruppe zugewiesen. Eingeschlossen wurden 19 Patienten, 14 schlossen die Studie ab und 5 brachen die Studie vorzeitig ab. Bei Abschluss der Studie waren die Patienten im Median über mehr als 60 Monate behandelt worden (24 bis 68 Monate). Die Erstmanifestationen der Hypophosphatasie waren bei 4 Patienten vor dem Alter von 6 Monaten, bei 14 Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 17 Jahren und bei 1 Patienten nach dem Alter von 18 Jahren aufgetreten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 13 und 66 Jahren und bei Abschluss der Studie zwischen 17 und 72 Jahren. Ein Hauptzielkriterium zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in dieser Studie waren die Befunde, die an beidseitig am Beckenkamm entnommenen Knochenbiopsaten erhoben wurden.
Bei den Patienten wurde eine Knochenbiopsie am Beckenkamm vorgenommen, der sie sich entweder als Teilnehmer der Kontrollgruppe oder vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa unterziehen mussten. Es ergaben sich folgende Befunde:
-Kontrollgruppe mit Standardbehandlung (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 226 (248) Tage bei Baseline und 304 (211) Tage in Woche 24.
-Behandlungsgruppe mit 0.3 mg/kg/Tag Asfotase alfa (4 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 1'236 (1'468) Tage bei Baseline und 328 (200) Tage in Woche 48.
-Behandlungsgruppe mit 0.5 mg/kg/Tag Asfotase alfa (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 257 (146) Tage bei Baseline und 130 (142) Tage in Woche 48.
Atemunterstützung
In den Studien an Patienten mit infantiler Hypophosphatasie war die Atemfunktion als wichtiges sekundäres Zielkriterium definiert. Der natürliche Verlauf der unbehandelten infantilen Hypophosphatasie lässt auf eine hohe Mortalität schliessen, wenn eine Atemunterstützung erforderlich ist.
In den Studien ENB-002-08/ENB-003-08 (11 Patienten) und ENB-010-10 (69 Patienten) – die beide offene, nicht randomisierte, nicht kontrollierte Studien an Patienten im Alter von 0,1 bis 312 Wochen bei Baseline waren, beendeten 69 Patienten die Studien und 11 brachen sie ab. Die Patienten wurden über eine mediane Dauer von 27,6 Monaten (1 Tag bis 90 Monate) behandelt. 29 von 80 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine Atemunterstützung.
Bei 16 Patienten bestand bei Baseline die Indikation zur invasiven Atemunterstützung (Intubation oder Tracheotomie) (ein Patient hatte vor dem Transfer bei Baseline eine kurze Phase mit nichtinvasiver Beatmung). Sieben Patienten wurden von der invasiven Beatmung entwöhnt (Zeitraum mit Beatmung: 12 bis 168 Wochen), 4 Patienten davon benötigten keinerlei Atemunterstützung mehr und 3 Patienten benötigten stattdessen eine nicht-invasive Atemunterstützung. Fünf dieser 7 Patienten erreichten einen radiologischen RGI-C-Score ≥ 2. 5 Patienten benötigten weiterhin eine invasive Atemunterstützung, 4 davon mit einem RGI-C-Score ≤ 2; drei Patienten verstarben während sie Atemunterstützung bekamen, und bei einem Patienten wurde die Einwilligung widerrufen. 13 Patienten benötigten zu Studienbeginn eine nicht-invasive Atemunterstützung. 10 Patienten konnten von der Atemunterstützung entwöhnt werden (Zeit mit Atemunterstützung 3 bis 216 Wochen). 9 dieser 10 Patienten erreichten einen RGI-C-Score ≥ 2, nur 1 Patient hatte einen RGI-C < 2. 2 Patienten benötigten eine invasive Atemunterstützung und bei 1 Patient musste seine nicht-invasive Atemunterstützung fortgesetzt werden. Alle 3 Patienten verstarben; sie erreichten einen RGI-C-Score < 2.

Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit und die Absorptionsrate nach subkutaner Gabe wurden auf 0.602 (95 %-KI: 0.567, 0.638) bzw. 60.2 % resp. 0.572 (95 %-KI: 0.338, 0.967)/Tag bzw. 57.2 % geschätzt.
Distribution
Die Schätzwerte des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen 5.66 Liter (95%-KI: 2.76, 11.6) resp. 44.8 Liter (95%-KI: 33.2, 60.5).
Metabolismus
Keine Angaben
Elimination
Die Schätzwerte für die zentrale und periphere Clearance für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen 15.8 Liter/Tag (95 %-KI:13.2, 18.9) resp. 51.9 Liter/Tag (95 %-KI: 44.0, 61.2).
Extrinsische Faktoren mit einem Einfluss auf die pharmakokinetische Exposition gegenüber Asfotase alfa waren die für die Formulierung spezifische Aktivität und der Gesamtgehalt an Sialinsäure. Die durchschnittliche (± SD) Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner Anwendung betrug 2.28 ± 0.58 Tage.
Bei erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP stimmte die Pharmakokinetik von Asfotase alfa in Dosen von 0,5, 2 und 3 mg/kg bei dreimal wöchentlicher Gabe mit der bei Kindern und Jugendlichen mit pädiatrischer HPP überein. Dies bestätigte die zugelassene Dosis von 6 mg/kg pro Woche für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit pädiatrischem Beginn der HPP.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer einmonatigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie bei erwachsenen Patienten mit Hypophosphatasie untersucht. Kohorte 1 der Studie (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös (i.v.) während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 2 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Nach der intravenösen Infusion von 3 mg/kg über 1.08 Stunden lag die mediane Tmax (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration) zwischen 1.25 und 1.50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax (maximale Plasmakonzentration) zwischen 42'694 (8'443) und 46'890 (6'635) E/l in den untersuchten Kohorten. Die absolute Bioverfügbarkeit nach der ersten und dritten subkutanen Injektion lag zwischen 45.8 % und 98.4 %, bei einer medianen Tmax zwischen 24.2 und 48.1 Stunden. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 1 mg/kg in Kohorte 1 betrug die mittlere (SD) AUC (Fläche unter der Kurve) für das Intervall zwischen zwei Gaben (AUCt) 66'034 (19'241) und 40'444 (N = 1) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 2 mg/kg in Kohorte 2 betrug die mittlere (SD) AUCt 138'595 (6'958) und 136'109 (41'875) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis.
Die pharmakokinetischen Daten aus allen klinischen Studien wurden nach populationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameter repräsentieren die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von 1 Tag bis 66 Jahre, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohorten je nach Alter bei Erstmanifestation der Erkrankung. Bei Einschluss in die Studie waren 25% (15 von 60) des gesamten Patientenkollektivs Erwachsene (>18 Jahre).
Linearität/Nicht-Linearität
Ausgehend von den Resultaten der populationspharmakokinetischen Analyse kam man zu dem Schluss, dass Asfotase alfa in subkutan applizierten Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche eine lineare Pharmakokinetik aufweist. Das Modell zeigte auf, dass das Körpergewicht einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Asfotase alfa hat. Es ist bei zunehmendem Körpergewicht mit einem Anstieg der pharmakokinetischen Exposition zu rechnen. Der Einfluss der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Asfotase alfa schwankte im Zeitverlauf, wofür die Zeitabhängigkeit der Immunogenität verantwortlich ist. Nach Schätzungen soll sie die pharmakokinetische Exposition insgesamt um weniger als 20% senken.

Präklinische Daten

In präklinischen Sicherheitsstudien an Ratten wurden bei keiner Dosis und bei keiner Anwendungsart für ein bestimmtes Organsystem spezifische unerwünschte Wirkungen festgestellt.
Bei Ratten wurden nach intravenöser Anwendung von Dosen zwischen 1 und 180 mg/kg dosis- und zeitabhängige akute Injektionsreaktionen festgestellt, die vorübergehend waren und sich spontan wieder zurückbildeten.
Bei Affen wurden ektope Kalzifizierungen und Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet, wenn Asfotase alfa subkutan in Tagesdosen von bis zu 10 mg/kg über 26 Wochen verabreicht wurde. Diese Wirkungen blieben auf die Injektionsstellen beschränkt und waren teilweise oder vollständig reversibel.
Es gab keinen Hinweis auf ektope Kalzifizierungen in den anderen untersuchten Geweben.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings wurden bei trächtigen Kaninchen, die mit intravenösen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag Asfotase alfa behandelt wurden, bei etwa 75 % der Tiere Antikörper gegen das Arzneimittel gefunden, wodurch der Nachweis einer Reproduktionstoxizität beeinträchtigt worden sein könnte.
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des genotoxischen und kanzerogenen Potentials von Asfotase alfa durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
30 Monate
Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung wurde für bis zu 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 23°C und 27°C nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und darf nur einmal durchstochen werden. Nicht verwendete, in der Durchstechflasche zurückbleibende Lösungsreste sind zu entsorgen.
Für die Injektion von Strensiq sind sterile Einwegspritzen und Einweginjektionsnadeln zu verwenden. Das Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der Durchstechflasche aufgezogen werden kann. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66'086 (Swissmedic)

Packungen

Strensiq 40mg/ml Injektionslösung
1 Durchstechflasche mit 0.3 ml enthält 12 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 0.3 ml enthaltend 12 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
1 Durchstechflasche mit 0.45 ml enthält 18 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 0.45 ml enthaltend 18 mg Asfotase alfa (A)
1 Durchstechflasche mit 0.7 ml enthält 28 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 0.7 ml enthaltend 28 mg Asfotase alfa (A)
1 Durchstechflasche mit 1 ml enthält 40 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel)
Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 1 ml enthaltend 40 mg Asfotase alfa (A)
Strensiq 100mg/ml Injektionslösung
1 Durchstechflasche mit 1ml enthält 100 mg Asfotase alfa (A) (zurzeit nicht im Handel) Packungen mit 12 Durchstechflaschen zu 1 ml enthaltend 100 mg Asfotase alfa (A)

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH
Neuhofstrasse 34
6340 Baar

Stand der Information

Oktober 2021