Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die Beurteilung der Sicherheit von Epclusa beruhte auf gepoolten Daten aus 3 klinischen Phase-3-Studien (ASTRAL-1, -2 und -3) mit Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 (mit oder ohne kompensierte Zirrhose) einschliesslich 1035 Patienten, die 12 Wochen lang mit Epclusa behandelt wurden.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen dauerhaft absetzten, betrug 0,2% und der Anteil der Patienten, bei denen schwere unerwünschte Ereignisse auftraten, betrug 3,2% der Patienten, die 12 Wochen lang mit Epclusa behandelt wurden.
Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥5%) der mit Epclusa behandelten Patienten in den ASTRAL-1, 2 und 3 Studien sowie der mit Placebo behandelten Patienten in der ASTRAL-1 Studie. Insgesamt traten diese und andere unerwünschten Ereignisse im Placebo-Arm etwa gleich häufig auf wie im Epclusa-Arm.
Tabelle 4: ASTRAL-1, 2 und 3: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5% der mit Epclusa behandelten Patienten aufgetreten sind

Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Das Sicherheitsprofil von Epclusa wurde in einer offenen Studie untersucht, in der Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse B 12 Wochen lang Epclusa (n = 90), 12 Wochen lang Epclusa + RBV (n = 87) oder 24 Wochen lang Epclusa (n = 90) erhielten. Insgesamt haben 3% der Patienten wegen unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen; 16% hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Bei 15% der Patienten, die 12 Wochen lang Epclusa + RBV erhielten, wurde Ribavirin wegen unerwünschter Ereignisse abgesetzt. Tabelle 5 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥10%).
Tabelle 5: ASTRAL-4: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten aller Behandlungsgruppen aufgetreten sind

Weniger häufige unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
Folgende unerwünschte Wirkungen traten bei weniger als 5% der 12 Wochen lang mit Epclusa behandelten Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose auf, und werden aufgrund eines möglichen kausalen Zusammenhangs aufgeführt.
Hautausschlag: In der ASTRAL-1-Studie trat Hautausschlag bei 2% der mit Epclusa behandelten Patienten und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten Hautausschläge auf. Alle Hautausschläge waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
Depression: In der ASTRAL-1-Studie trat depressive Verstimmung bei 1% der mit Epclusa behandelten Patienten auf und wurde von keinem der mit dem Placebo behandelten Patienten berichtet. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten depressiven Verstimmungen auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
Folgende unerwünschte Wirkungen traten bei weniger als 10% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) auf, und werden aufgrund eines möglichen kausalen Zusammenhangs aufgeführt.
Hautausschlag: Hautausschlag trat bei 5% der mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten auf. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten Hautausschläge auf. Alle Hautausschläge waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
Blutwertveränderungen
Anstieg der Lipase: In der ASTRAL-1-Studie wurden bei 3% bzw. 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Lipasewerte auf mehr als 3x ULN beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 6% bzw. 3% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurden die Lipasewerte untersucht, wenn die Amylasewerte grösser oder gleich 1,5x ULN waren. Isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Lipasewerte auf mehr als 3x ULN wurden bei 2% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten beobachtet.
Kreatinkinase: In der ASTRAL-1-Studie wurden bei 1% bzw. 0% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Kreatinkinase-Werte grösser oder gleich 10x ULN berichtet. In der ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 Studie wurden diese bei 2% bzw. 1% der mit Epclusa behandelten Patienten berichtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurden bei 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Kreatinkinase-Werte grösser oder gleich 10x ULN berichtet.
Indirektes Bilirubin: Erhöhte Werte des indirekten Bilirubins von bis zu 3 mg/dl über dem Ausgangswert wurden bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die mit Epclusa und einem auf Atazanavir/Ritonavir basierenden antiretroviralen Regime behandelt wurden, festgestellt. Die erhöhten Werte des indirekten Bilirubins waren nicht mit klinischen unerwünschten Ereignissen verbunden, und alle Patienten schlossen die zwölfwöchige Therapie mit Epclusa ohne Dosisanpassungen oder Unterbrechung der Behandlung mit Epclusa oder den antiretroviralen HIV-Arzneimitteln ab.
Anstieg von ALT: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0% bzw. 7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten ALT Erhöhungen > 5x ULN (upper limit of normal) beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 0% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten eine ALT Erhöhung > 5x ULN beobachtet.
Anstieg von AST: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0,2% bzw. 1,7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten AST Erhöhungen > 5x ULN beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0,8% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten AST Erhöhungen > 5x ULN beobachtet.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In einer 12wöchigen nichtkontrollierten Studie (Studie 4062) wurde die Sicherheit von Epclusa bei 59 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Beurteilung der Sicherheit von Epclusa bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren basieren auf Daten aus einer offenen klinischen Phase-2-Studie (GS-US-342-1143), in die 102 Patienten eingeschlossen und 12 Wochen lang mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt wurden. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit denjenigen beobachtet in klinischen Studien mit Epclusa bei Erwachsenen.
In der Studie GS-US-342-1143 traten bei zwei Patienten mit Risikofaktoren unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 bezüglich Selbstmordgedanken oder -versuchen auf. Die Kausalität mit Epclusa ist jedoch nicht erwiesen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig (≥1/100, < 1/10): Hautausschlag
Gelegentlich (≥1/1000, < 1/100): Angioödem
Sehr selten (< 1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Es wurden Fälle von erhöhter HBV-Replikation während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virustatika berichtet. Eine HBV-Reaktivierung kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen oder zum Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.