Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) für eine orale Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochlorid betrug ungefähr 75 %. Nach einer oralen Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochloridlösung betrug die Zeit bis zum Spitzenplasmaspiegel ungefähr 3 Stunden. Die Migalastat-Exposition im Plasma (AUC0-∞) und Cmax zeigten bei oralen Migalastathydrochlorid-Dosierungen von 50 mg bis 1250 mg bei Erwachsenen einen dosisproportionalen Anstieg.
Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Gabe von Migalastat mit einer sehr fetthaltigen Mahlzeit, 1 Stunde vor einer sehr fetthaltigen oder leichten Mahlzeit oder 1 Stunde nach einer leichten Mahlzeit zu signifikanten Reduktionen der gesamten Migalastat-Exposition (AUC0-∞) von 37 % bis 42 % und Reduktionen von 15 % bis 40 % der mittleren Spitzen-Migalastat-Exposition (Cmax). Siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Distribution
Bei gesunden Freiwilligen reichte das Verteilungsvolumen (Vz/F) von Migalastat nach ansteigenden oralen Einzeldosen (25 bis 675 mg Migalastathydrochlorid) von 77 bis zu 133 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung im Gewebe hin, die höher als das gesamte Körperwasser (42 l) ist. Nach der Gabe von [14C]-Migalastathydrochlorid in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 100 mM kam es zu keiner erkennbaren Plasma-Proteinbindung.
Metabolismus
Basierend auf in vivo-Daten ist Migalastat ein Substrat von UGT und stellt einen untergeordneten Eliminationsweg dar. Migalastat ist in vitro kein Substrat von P-Glykoprotein (PgP) und es gilt als unwahrscheinlich, dass Migalastat mit Cytochrom P450s wechselwirken würde. Eine pharmakokinetische Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid zeigte, dass 99 % der im Plasma nachgewiesenen radiomarkierten Dosis aus unverändertem Migalastat (77 %) sowie 3 dehydrierten mit O-Glucuronid konjugierten Metaboliten, M1 bis M3 (13 %), bestand. Ungefähr 9 % der gesamten Radioaktivität war unbestimmt.
Elimination
Bei einer pharmakokinetischen Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid wurden ungefähr 77 % der radiomarkierten Dosis im Urin nachgewiesen, wovon 55 % als unverändertes Migalastat ausgeschieden wurden und 4 % als kombinierte Metaboliten M1, M2 und M3. Etwa 5 % der Gesamtradioaktivität der Probe waren unbestimmte Bestandteile. Ungefähr 20 % der gesamten radiomarkierten Dosis wurde mit dem Stuhl ausgeschieden, wobei unverändertes Migalastat den einzigen gemessenen Bestandteil darstellte.
Nach ansteigenden Einzeldosierungen (25 bis 675 mg Migalastathydrochlorid) wurden keine Tendenzen in Bezug auf die Clearance (CL/F) festgestellt. Bei der 150 mg-Dosis betrugen die CL/F-Werte 11 bis 14 l/Std. Nach Gabe der gleichen Dosierungen lag die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) bei ca. 3-5 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Angesichts des Metabolismus und der Ausscheidungswege ist nicht zu erwarten, dass eine verminderte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Migalastat beeinflusst.
Nierenfunktionsstörungen
Galafold wurde nicht bei Patienten mit Morbus Fabry untersucht, die eine GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aufwiesen. In einer Einzeldosisstudie mit Galafold bei nicht an Morbus Fabry erkrankten Teilnehmern mit verschiedenen Graden der Niereninsuffizienz war die Exposition bei Teilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz um das 4,3fache erhöht (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Klinische Studien zu Galafold schlossen eine kleine Anzahl an Patienten im Alter von 65 oder mehr Jahren ein. Die Auswirkung des Alters wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse der Plasma-Migalastat-Clearance in der Studienpopulation beurteilt, die zuvor keine EET erhalten hatte. Der Unterschied der Clearance zwischen Fabry-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren betrug 20 % und wurde als klinisch nicht signifikant betrachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Migalastat wurde bei 20 jugendlichen Teilnehmern (12 bis < 18 Jahre und mit einem Gewicht von ≥ 45 kg) mit Morbus Fabry charakterisiert, die in einer offenen Phase-3b-Studie (AT1001-020) dasselbe Dosierungsschema wie Erwachsene (123-mg-Migalastat-Kapsel alle zwei Tage) erhielten.
Die Beurteilung der Bioäquivalenz der Exposition wurde bei jugendlichen Personen (12 bis < 18 Jahre) mit einem Gewicht von ≥ 45 kg, die alle zwei Tage 123 mg Migalastat erhielten, im Vergleich zu Erwachsenen mit demselben Dosierungsschema simuliert. Die Modellabgeleiteten AUCtau bei jugendlichen Personen (12 bis < 18 Jahre) waren mit der Exposition bei Erwachsenen vergleichbar.
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Merkmale von Migalastat unterschieden sich zwischen Männern und Frauen weder bei gesunden Freiwilligen noch bei Patienten mit Morbus Fabry signifikant.