Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD19
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kombinationen mit oralen Antidiabetika
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Empagliflozin/Linagliptin-Kombination
Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig vom Insulinstoffwechsel und der β-Zellfunktion. Gegenüber den derzeit verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) weist Empagliflozin damit einen anderen und komplementären Wirkmechanismus auf. Daher hat sich, bezogen auf alle Arzneimittel mit anderen Wirkmechanismen wie z.B. Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, eine zusätzliche Wirksamkeit von Empagliflozin gezeigt.
Die Kombination von Empagliflozin und Linagliptin zeigte bei diabetischen ZDF-Ratten nach oraler Einmalgabe eine gegenüber den jeweiligen Monotherapien überlegene Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle (OGTT). Die chronische Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Linagliptin verbesserte bei diabetischen db/db-Mäusen signifikant die Insulinsensitivität (getestet mittels euglykämischer hyperinsulinämischer Clamp-Studien). Die durch die Kombination erzielte Verbesserung der Insulinsensitivität war der mit den Monotherapien erreichten Verbesserung signifikant überlegen.
Empagliflozin
Empagliflozin ist ein reversibler, hoch potenter und selektiver kompetitiver SGLT-2-Hemmer mit einer IC50 von 1,3 nM. Der Wirkstoff verfügt über eine um den Faktor 5.000 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1 (IC50 von 6.278 nM), der für die Glucoseresorption im Darm verantwortlich ist. In der Niere wird die filtrierte Glucose durch SGLT2 nahezu vollständig (bis zu 90%) und durch SGLT1 in geringerem Mass rückresorbiert; diese sind in den S1- bzw. S3-Segmenten des proximalen Tubulus im Nephron lokalisiert. Empagliflozin führt über die Hemmung der renalen Glucoserückresorption zu einer gesteigerten Glucoseausscheidung im Urin, was sowohl nach oraler Einmalgabe als auch nach chronischer Behandlung eine Senkung des Blutzuckerspiegels nach sich zieht. Zudem geht der glucosurische Effekt von Empagliflozin mit einem Kalorienverlust einher, was wiederum mit einer Abnahme des Körpergewichts verbunden ist.
Empagliflozin verbessert bei Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten die Blutzuckerkontrolle, indem es die renale Glucoserückresorption vermindert. Die Menge der über diesen glucuretischen Mechanismus aus der Niere entfernten Glucose hängt von der Blutzuckerkonzentration und der GFR ab. Die SGLT2-Hemmung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten urinären Glucoseausscheidung.
Der von Insulin unabhängige Wirkmechanismus von Empagliflozin trägt zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei.
Die unter Empagliflozin zu beobachtende Glucosurie geht mit einer leichten Diurese einher, was zu einer anhaltenden und moderaten Senkung des Blutdrucks beitragen kann.
Linagliptin
Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase-4, EC 3.4.14.5), das bei der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptid 1, glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) eine Rolle spielt. Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4 und führt so zu einer dauerhaften Erhöhung der Konzentration von aktiven Inkretinen. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und zeigt in vitro eine >10.000-fach stärkere Selektivität für DPP-4 als für DPP-8 oder DPP-9. GLP-1 und GIP erhöhen bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Darüber hinaus vermindert GLP-1 auch die Glucagonausschüttung aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttung führt. Linagliptin steigert glucoseabhängig die Insulinausschüttung und verringert die Glucagonausschüttung und führt damit zu einer allgemeinen Verbesserung der Glucosehomöostase.
Klinische Wirksamkeit
Insgesamt 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Glyxambi behandelt; 1005 Patienten wurden mit Glyxambi 10 oder 25 mg und Linagliptin 5 mg behandelt. In klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.
Glyxambi als Add-on zu Metformin
In einer Studie mit faktoriellem Design führte eine 24-wöchige Behandlung mit Glyxambi 10 mg/5 mg bei Patienten mit einer unter Metformin unzureichenden Blutzuckereinstellung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch gegenüber Empagliflozin 10 mg oder 25 mg. Gegenüber Linagliptin 5 mg führte Glyxambi zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts.
Im Vergleich zur den mit den Einzelwirkstoffen behandelten Patienten erreichte ein höherer Anteil der mit Glyxambi behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 2). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -4,1/-2,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
Klinisch relevante Reduktionen des HbA1C-Werts (Tabelle 2) und des systolischen und diastolischen Blutdrucks wurden in Woche 52 beobachtet: - 3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
Bis zum Ablauf von 24 Wochen wurde bei 3 (2,2%) Patienten unter Glyxambi 10 mg/5 mg eine Bedarfsmedikation angewendet, verglichen mit 4 (3,1%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 1 (0,7%) Patient unter Empagliflozin 10 mg.
Tabelle 2 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin

1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,6% nach 24 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg) und auf -1,5% nach 52 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg).
Glyxambi bei behandlungsnaiven Patienten
In einer Studie mit faktoriellem Design führte Glyxambi 10 mg/ 5 mg verglichen mit Empagliflozin 10 mg zu einem Abfall des HbA1c um 0,4% (Tabelle 3). Gegenüber Linagliptin 5 mg bewirkte Glyxambi 10 mg/5 mg eine statistisch relevante Verbesserung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen Behandlung mit Glyxambi hatten sich sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck vermindert, d.h. um -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg. Eine Bedarfsmedikation wurde bei 1 (0,7%) Patient unter Glyxambi 10 mg/5 mg angewendet verglichen mit 11 (8,3%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 4 (3,0%) Patienten unter Empagliflozin 10 mg.
Tabelle 3 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei behandlungsnaiven Patienten

1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,9% nach 24 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg) und auf -2,0% nach 52 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg).
Empagliflozin bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin unzureichend kontrolliert waren
Bei Patienten, bei denen mit Metformin und Linagliptin 5 mg keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg im Vergleich zu Placebo/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen der HbA1c- und NPG-Werte und des Körpergewichts. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten erreichte eine statistisch signifikant unterschiedliche Anzahl der mit beiden Dosen von Empagliflozin/Linagliptin behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 4). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -1,3/-0,1 mmHg (nicht signifikant versus Placebo für SBD und DBD) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg.
Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,8%) unter Empagliflozin 10 mg /Linagliptin 5 mg eine Bedarfstherapie angewendet, im Vergleich dazu war dies bei 13 Patienten (12,0%) unter Placebo/Linagliptin 5 mg der Fall.
Tabelle 4 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin 5 mg unzureichend kontrolliert waren

1 Patienten, die in die Gruppen mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Glyxambi 10 mg/5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
2 Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
3 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt. Beim Körpergewicht wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
5 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg -1,3% (p<0,0001 versus Placebo/Linagliptin 5 mg).
Linagliptin 5 mg bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
Bei Patienten, bei denen mit Empagliflozin 10 mg und Metformin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen von HbA1c und NPG im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg. Im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg wurden unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg ähnliche Ergebnisse für das Körpergewicht erreicht. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 10 mg behandelten Patienten erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 5). Nach 24wöchiger Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg waren sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck mit den Werten unter Placebo/Empagliflozin 10 mg vergleichbar (nicht signifikant für SBD und DBD).
Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,6%) unter Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg und bei 5 Patienten (4,0%) unter Placebo/Empagliflozin 10 mg eine Bedarfstherapie angewendet.
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten (n=66) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg (n=31) -0,98% (p<0,0875 versus Placebo/ Empagliflozin 10 mg.
Tabelle 5 Wirksamkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Empagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren

Patienten, die in die Gruppe mit Linagliptin 5 mg randomisiert wurden, erhielten Tabletten mit der Fixkombination Glyxambi 10 mg/5 mg plus Metformin; Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Empagliflozin 10 mg plus Metformin
1 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
2 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
3 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
Klinische Sicherheitsstudien
Kardiovaskuläre Sicherheit
Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE» (Major Adverse Cardiovascular Events), d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-letalen Myokardinfarkten und nicht-letalen Schlaganfällen (3-Punkt-MACE).
Die Hazard Ratio (HR) vs. Placebo war in diesem kombinierten Endpunkt (3-Punkt-MACE) statistisch signifikant: HR: 0.86 [0.74; 0.99]95%CI. Dieses Ergebnis war vor allem durch die Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle getrieben: HR: 0.62 [0.49; 0.77]95%CI. Das Risiko für einen nicht-letalen Myokardinfarkt – HR 0.87 [0.70, 1.09]95%CI - oder einen nicht-letalen Schlaganfall - HR 1.24 [0.92, 1.67]95%CI –wurde nicht signifikant verändert.
Bislang gibt es keine Studien, die den Effekt von Glyxambi auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ausreichend nachweisen.
Renale Sicherheit
In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m2.
Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse.
Kinder und Jugendliche
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Wirkstoffe, Empagliflozin 10 mg einmal täglich (mit einer möglichen Dosissteigerung auf 25 mg) und Linagliptin 5 mg einmal täglich, bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurde in einer 26-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) mit doppelblinder sicherheitsbezogener Verlängerungsphase der aktiven Behandlung bis zur Woche 52 untersucht.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende der 26 Wochen, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Der mittlere HbA1c-Wert lag zu Studienbeginn bei 8,03 %.
Empagliflozin:
Empagliflozin war Placebo hinsichtlich HbA1c-Reduktion überlegen. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Empagliflozin und Placebo betrug -0,84 % (95%-KI -1,50, -0,19; p=0,0116).
Linagliptin:
Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935).