Interaktionen

In klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen den beiden Bestandteilen dieser Fixdosiskombinationen beobachtet.
Es liegen keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Glyxambi und anderen Arzneimitteln vor; derartige Studien wurden jedoch mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen durchgeführt.
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen») ausser den unten angegebenen angewendet wird.
Insulin und Sulfonylharnstoffe
Insulin und Sulfonylharnstoffe können das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Glyxambi muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
Diuretika
Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
UGT-Inhibitoren und -Induktoren
Empagliflozin wird primär über Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGT) metabolisiert; ein klinisch relevanter Effekt der UGT-Inhibitoren auf Empagliflozin wird jedoch nicht erwartet (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Interaktionen»).
Die Wirkung von UGT-Induktoren auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte aufgrund des Risikos für eine verringerte Wirksamkeit von Empagliflozin vermieden werden.
Induktoren von P-Gp oder CYP3A4-Isoenzymen
Nach gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin war die Exposition gegenüber Linagliptin um 40% vermindert. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken Induktoren des P-Glycoproteins (P-Gp) oder des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glycoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
Interferenz mit 1,5-Anhydroglucitol(1,5-AG)-Assay
Die Überwachung der Glykämie mittels 1,5-AG-Assay ist nicht empfohlen, da bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, 1,5-AG-Messungen zur Bewertung der glykämischen Kontrolle unzuverlässig sind. Alternative Methoden zur Überwachung der Glykämie sollen benutzt werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen:
Empagliflozin:
Empagliflozin bewirkt keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt. Empagliflozin bewirkt keine Hemmung von UGT1A1. In therapeutischen Dosen ist das Potential einer reversiblen Hemmung oder Inaktivierung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 durch Empagliflozin gering. Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme und von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.
Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-Gp) und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), hemmt diese Effluxtransporter in therapeutischen Dosen jedoch nicht. Ausgehend von In-vitro-Studien werden Interaktionen zwischen Empagliflozin und Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, als unwahrscheinlich angesehen. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Da Empagliflozin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keinen dieser Aufnahme-Transporter beim Menschen hemmt, werden Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.
Linagliptin:
Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver und ein schwacher bis moderater mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A4, hemmt aber keine anderen CYP-Isoenzyme. Es handelt sich um keinen Induktor von CYP-Isoenzymen.
Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und In-vivo-Wechselwirkungsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft.
Linagliptin hat sich als Substrat für OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 und OCTN2 erwiesen, was auf eine mögliche OATP8-vermittelte hepatische Aufnahme, eine OCT2-vermittelte renale Aufnahme und auf eine OAT4-, OCTN1- und OCTN2-vermittelte renale Sekretion und Rückresorption von Linagliptin in vivo hindeutet. Die Aktivität von OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 und OATP2 wurde durch Linagliptin geringfügig bis schwach gehemmt.
In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelwechselwirkungen:
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln angewendet wird.
Empagliflozin:
Empagliflozin besass bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin, Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Warfarin, Digoxin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid, Hydrochlorothiazid und oralen Kontrazeptiva. Ein Anstieg der allgemeinen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin zeigte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Gemfibrozil (59%), Rifampicin (35%) oder Probenecid (53%). Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.
Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen.
SGLT2-Inhibitoren einschliesslich Empagliflozin können die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin und bei Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.
Linagliptin:
Linagliptin zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Pioglitazon, Warfarin, Digoxin, Empagliflozin oder oralen Kontrazeptiva; dies belegt in vivo, dass Linagliptin nur eine geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentransportern (OCT) aufweist.
Eine Veränderung der allgemeinen Exposition (AUC) gegenüber Linagliptin zeigte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir (etwa 2-facher Anstieg) und Rifampicin (Verminderung um 40%). Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.