Pharmakokinetik

Pharmakokinetik der Fixdosiskombination
Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption der in Empagliflozin/Linagliptin enthaltenen Wirkstoffe Empagliflozin und Linagliptin entsprechen der Bioverfügbarkeit von Empagliflozin und Linagliptin nach Gabe der Monopräparate in Tablettenform.
Die Pharmakokinetik von Empagliflozin und Linagliptin wurde bei gesunden Freiwilligen und Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten umfassend beschrieben. Zwischen gesunden Freiwilligen und Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik beobachtet.
Pharmakokinetik der Einzelwirkstoffe
Empagliflozin:
Absorption
Empagliflozin wurde nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wurde nach einer medianen tmax von 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentration nahm nach einem biphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase ab.
Bei einmal täglicher Anwendung wurde die Steady-State-Konzentration von Empagliflozin im Plasma nach der fünften Dosis erreicht. Die systemische Exposition nahm dosisproportional zu (Einzeldosis und Steady-State), was für eine zeitlich lineare Pharmakokinetik spricht.
Eine fettreiche, hochkalorische Mahlzeit vor der Einnahme von 25 mg Empagliflozin führte zu einer etwas geringeren Exposition gegenüber einer Einnahme unter Nüchternbedingungen. Dieser Effekt wurde jedoch nicht als klinisch relevant gewertet, und Empagliflozin kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Das scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen wurde auf Grundlage einer Analyse der Populationspharmakokinetik auf 73,8 l geschätzt. Nach Anwendung einer oralen [14C]-Empagliflozin-Lösung bei gesunden Probanden lag die Verteilung in Erythrozyten bei etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung bei 86,2%.
Metabolismus
In menschlichem Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, die häufigsten Metaboliten bestanden in drei Glucuronidkonjugaten (2-O-, 3-O- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition gegenüber den jeweiligen Metaboliten betrug weniger als 10% des gesamten wirkstoffbezogenen Materials. In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.
Elimination
Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse lag die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin bei 12,4 h und die scheinbare Clearance nach oraler Gabe bei 10,6 l/h. Die interindividuelle und residuale Variabilität der oralen Clearance von Empagliflozin belief sich auf 39,1% bzw. 35,8%. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady-State eine Akkumulation von bis zu 22%, bezogen auf die Plasma-AUC, beobachtet. Nach Anwendung einer oralen [14C]-Empagliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden etwa 95,6% der Radioaktivität in den Fäzes (41,2%) bzw. im Urin (54,4%) ausgeschieden. Der Grossteil der in den Fäzes ausgeschiedenen Radioaktivität bestand in unveränderter Muttersubstanz, während es sich bei rund der Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität um unveränderte Muttersubstanz handelte.
Linagliptin:
Absorption
Linagliptin wurde nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wurde nach einer medianen tmax von 1,5 h nach Einnahme erreicht.
Bei einmal täglicher Anwendung wird die Steady-State-Konzentration im Plasma nach der dritten Dosis erreicht. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC nach Dosen von 5 mg im Steady-State um etwa 33% an. Der intra- und interindividuelle Variationskoeffizient der AUC fiel gering aus (12,6% bzw. 28,5%). Die Plasma-AUC stieg unterproportional zur Dosis an.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin liegt bei etwa 30%. Da die Einnahme von Linagliptin zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik besass, kann Linagliptin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State aufgrund der Gewebebindung etwa 1.110 l, was auf eine starke Gewebeverteilung von Linagliptin hindeutet. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von etwa 99% bei 1 nmol/l auf 75-89% bei ≥30 nmol/l ab, was eine Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, wenn DPP-4 vollständig gesättigt ist, waren 70-80% von Linagliptin an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden, d.h. 30-20% lagen ungebunden im Plasma vor.
Metabolismus
Die Biotransformation spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle. Nach einer oralen Dosis von 10 mg [14C]-Linagliptin wurden nur 5% der Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Der mit einer relativen Exposition von 13,3% im Steady-State vorliegende Hauptmetabolit von Linagliptin war pharmakologisch inaktiv und trägt daher nicht zur DPP-4 hemmenden Aktivität von Linagliptin im Plasma bei.
Elimination
Die Plasmakonzentrationen nahmen mit einer langen terminalen Halbwertszeit (mehr als 100 h) nach einem mindestens biphasischen Muster ab, was überwiegend auf die saturierbare, enge Bindung von Linagliptin an DPP-4 zurückzuführen ist und nicht zur Akkumulation des Arzneimittels beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für eine Akkumulation, ermittelt anhand der oralen Gabe mehrerer Dosen von 5 mg Linagliptin, liegt bei etwa 12 Stunden.
Nach Anwendung einer oralen Dosis von [14C]-Linagliptin bei gesunden Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach Gabe etwa 85% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (80%) bzw. im Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ungefähr 70 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf Grundlage der Pharmakokinetik wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Glyxambi empfohlen.
Empagliflozin:
Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Nierengesunden um etwa 18%, 20%, 66% bzw. 48% erhöht. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma fielen bei Patienten mit mittelschwerer NI und ESRD ähnlich aus wie bei Nierengesunden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma waren bei Patienten mit leichter und schwerer NI rund 20% höher als bei Nierengesunden. Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass sich die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin mit abnehmender eGFR verringerte, was mit einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff einherging. Aufgrund der Pharmakokinetik wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
Linagliptin:
Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) und schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse zu vergleichen. Darüber hinaus wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und schwerer NI (<30 ml/min) mit nierengesunden Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten verglichen.
Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leichter NI und bei Nierengesunden vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer NI wurde ein moderater Anstieg der Exposition um etwa das 1,7-Fache gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Exposition bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und schwerer NI war im Vergleich zu nierengesunden Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State-Berechnungen der AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD deuteten darauf hin, dass die Exposition mit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer NI vergleichbar war. Ausserdem ist zu erwarten, dass Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht in therapeutisch relevantem Mass eliminiert wird. Analysen der Populationspharmakokinetik haben darüber hinaus gezeigt, dass eine leichte Niereninsuffizienz bei Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.
Leberinsuffizienz
Aufgrund der Pharmakokinetik der zwei Einzelwirkstoffe wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Glyxambi empfohlen.
Körpermasseindex (BMI)
Eine Dosisanpassung von Glyxambi auf Grundlage des BMI ist nicht nötig. Entsprechend einer Analyse der Populationspharmakokinetik hatte der BMI keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin.
Geschlecht
Eine Dosisanpassung von Glyxambi ist nicht erforderlich. Entsprechend einer Analyse der Populationspharmakokinetik besass das Geschlecht keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin.
Rasse
Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik und von speziellen Phase-I-Studien ist keine Dosisanpassung von Glyxambi notwendig.
Geriatrische Patienten
Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik besass das Alter keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin. Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin waren bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) mit denen von jüngeren Probanden vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Empagliflozin:
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
Linagliptin:
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin untersucht. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen mittleren Talkonzentrationen und geometrischen mittleren Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l.