Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Glyxambi 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über jeweils bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt. 1005 dieser Patienten erhielten Glyxambi.
Häufigste unerwünschte Wirkung waren Harnwegsinfekte (siehe «Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen»).
Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Glyxambi mit den Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe (Empagliflozin und Linagliptin) vergleichbar.
Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Sicherheitsprofilen der Monotherapie mit Empagliflozin bzw. Linagliptin und wurden auch in klinischen Studien mit Glyxambi gemeldet. Unter Glyxambi traten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf.
Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis), vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts, Nasopharyngitis.
Nicht bekannt: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän).
Erkrankungen des Blutes
Häufig: erhöhter Hämatokrit.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria.
Nicht bekannt: Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin), erhöhte Serumlipide.
Gelegentlich: Volumenmangel.
Nicht bekannt: Ketoazidose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN), Amylase erhöht (>3x ULN), Obstipation.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Nicht bekannt: Mundulzerationen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Pruritus.
Selten: bullöses Pemphigoid.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: vermehrtes Wasserlassen.
Gelegentlich: Dysurie, verringere glomeruläre Filtrationsrate.
Sehr selten: tubulointerstitielle Nephritis.
Nicht bekannt: erhöhtes Serumkreatinin.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Nicht bekannt: Durst.
Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
Die folgenden Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen erfolgen ohne Berücksichtigung des kausalen Zusammenhangs.
Hypoglykämie
In gepoolten klinischen Studien mit Glyxambi an Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle, die Metformin als Hintergrundtherapie erhielten, war die Inzidenz bestätigter hypoglykämischer Ereignisse niedrig (<1,5%; bestätigte klinische Ereignisse pro Studie siehe Tabelle 1).
Bei einem Patienten unter Glyxambi trat ein bestätigtes (vom Prüfarzt definiertes) schweres hypoglykämisches Ereignis in den aktiv oder placebokontrollierten Studien auf; kein Ereignis war behandlungsbedürftig.
Tabelle 1 Bestätigte hypoglykämische Ereignisse – Glyxambi 10 mg/5 mg

- Hypoglykämie unter Empagliflozin
Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden Studien und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
Die Häufigkeit von Hypoglykämien war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff sowie als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
- Schwere Hypoglykämie unter Empagliflozin (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)
Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war gering (<1%) und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin +/- Sulfonylharnstoff und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff oder als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
- Hypoglykämie unter Linagliptin
Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung in klinischen Studien mit Linagliptin war Hypoglykämie, die unter der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff mit einer Häufigkeit von 22,9% gegenüber 14,8% unter Placebo auftrat.
Die in den placebokontrollierten Studien beobachteten Hypoglykämien (10,9%; n=471) waren leicht (80%; n=384), moderat (16,6%; n=78) oder schwer (1,9%; n=9).
In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
Harnwegsinfektionen
Die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (8,8%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfektionen bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfekte bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, nicht hingegen bei Männern.
Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen
Die Häufigkeit von Genitalinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (3,5%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen wurden in den Studien mit Empagliflozin bei den Patienten, die Empagliflozin erhielten, häufiger berichtet (4,0%) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,0%). Bei Frauen wurden solche Infektionen unter Empagliflozin häufiger gemeldet als unter Placebo, bei Männern war der Unterschied in der Häufigkeit geringer ausgeprägt. Die Genitalinfektionen waren von leichter und moderater Intensität, keine der Infektionen war von schwerer Intensität.
Verstärkte Harnausscheidung
Die Häufigkeit einer verstärkten Harnausscheidung war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,8%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde in klinischen Studien mit Empagliflozin eine verstärkte Harnausscheidung (einschliesslich der Angaben Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) unter Empagliflozin 10 mg (3,5%) häufiger gemeldet als unter Placebo (1,4%). Die verstärkte Harnausscheidung war überwiegend von leichter oder moderater Intensität. Die Häufigkeit einer Nykturie war unter Placebo und Empagliflozin vergleichbar (<1%).
Volumenmangel
Die Häufigkeit eines Volumenmangels war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,5%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
In klinischen Studien war die Gesamtinzidenz eines Volumenmangels unter Empagliflozin ähnlich wie unter Placebo (Empagliflozin 10 mg 0,6%, Placebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die urinäre Glucoseausscheidung hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydrierungszustand von Patienten im Alter von ≥75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Häufigkeit eines Volumenmangels unter Empagliflozin 10 mg (2,3%) ähnlich wie unter Placebo (2,1%).
Erhöhtes Serumkreatinin und verringerte glomeruläre Filtrationsrate
In klinischen Studien mit Glyxambi war die Inzidenz eines erhöhten Serumkreatinins (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) oder einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) mit jener vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Empagliflozin berichtet wurde.
Die Gesamtinzidenz eines erhöhten Serumkreatinins und einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate war unter Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Serumkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,3%).
In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurde eine vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhung (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie eine vorübergehende anfängliche Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen trotz fortgesetzter Therapie oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
Pankreatitis
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms für Linagliptin wurde in 15,2 Fällen pro 10.000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10.000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
Laborparameter
Erhöhter Hämatokrit
In einer Placebo-kontrollierten Studie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,3% für Glyxambi im Vergleich zu 0,2% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
Erhöhte Serumlipide
In einer Placebo-kontrollierten Studie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Glyxambi im Vergleich zu Placebo beim Gesamtcholesterin 3,2% versus 0,5%; beim HDL-Cholesterin 8,5% versus 0,4%; beim LDL-Cholesterin 5,8% versus 3,3%; bei den Triglyzeriden -0,5% versus 6,4%.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Sicherheit der einzelnen Komponenten Empagliflozin und Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden im Rahmen der DINAMO-Studie erhoben (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Dabei waren die Sicherheitsprofile von Empagliflozin und Linagliptin in der pädiatrischen Population ähnlich zum Sicherheitsprofil von Empagliflozin und Linagliptin in erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.