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Fachinformation zu Cresemba:

Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil

Interaktionen

Um potenzielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
In vitro-Daten
Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»). Weitere CYP-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11) spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 können durch Isavuconazol inhibiert, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C8 sowie CYP3A4 hingegen induziert werden.
Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
Details zu möglichen Interaktionen mit häufig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 (siehe unten) zu finden.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Isavuconazol
CYP3A4/A5-Inhibitoren
Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP3A4/A5-Induktoren
Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin, hoch dosiertem Ritonavir oder Johanniskraut ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einfluss von Isavuconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, Pgp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
Die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol reduziert werden.
Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Da ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gemeinsame Gabe nur mit Vorsicht erfolgen und die Wirksamkeit der Proteaseinhibitoren sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert.
Tabelle 1: Interaktionstabelle
Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit «↑», eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA durchgeführt.

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel	Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax a) Wirkungsweise	Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
Antikonvulsiva
Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin	Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A-Induktion	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antibiotika
Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage)	Isavuconazol b): ↓ AUCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) CYP3A4/5-Induktion	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Rifabutin	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Clarithromycin	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antimykotika
Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage)	Isavuconazol: ↑ AUCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) CYP3A4/5-Inhibition	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskrautpräparate	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4-Induktion	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Immunsuppressiva
Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition	Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus; falls erforderlich: Dosisanpassung.
Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition	Überwachung hinsichtlich MPA-bedingter Toxizitäten wird empfohlen.
Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Prednisolon (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Keine Interaktion	Keine Dosisanpassung für Prednison erforderlich.
Opioide
Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl)	Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition	Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität kurzwirksamer Opiate (Alfentanyl, Fentanyl); falls erforderlich: Dosisreduktion.
Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion	Keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich.
Onkologika
Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin)	Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid Pgp-Inhibition	Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität von Vincaalkaloiden; falls erforderlich: Dosisreduktion.
Cyclophosphamid	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition	Sorgfältige Überwachung auf mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität von Cyclophosphamid und ggf. entsprechende Dosisanpassung.
Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt	Keine Dosisanpassung von Methotrexat erforderlich.
Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan)	Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition	Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten von Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan; falls erforderlich: Dosisreduktion.
Antidiabetika
Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition	Eine Reduktion der Metformin-Dosis kann erforderlich sein.
Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion	Keine Dosisanpassung von Repaglinid erforderlich.
Antikoagulanzien
Dabigatranetexilat	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) Pgp-Inhibition	Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion	Keine Dosisanpassung von Warfarin erforderlich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
Antiretrovirale Wirkstoffe
Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage)	Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition	Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden)	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Efavirenz	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Efavirenz CYP2B6-Induktion ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Etravirin	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mechanismus unbekannt Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition	Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
Saquinavir	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition	Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Nelfinavir)	Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition	Sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt: sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin)	Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition	Sorgfältige Überwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
Antazida
Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage)	Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH , Protonenpumen-Inhibitor	Keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich.
Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104)	Keine Dosisanpassung von Omeprazol erforderlich.
Lipidsenkende Arzneimittel
Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin)	Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition	Atorvastatin soll mit Vorsicht angewendet werden, und die Dosis darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
Antiarrhythmika
Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Pgp-Inhibition	Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
Kombinierte hormonale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion	Isavuconazol kann zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden.
Antitussiva
Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103)	Keine Dosisanpassung von Dextromethorphan erforderlich.
Benzodiazepine
Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition	Sorgfältige klinische Überwachung empfohlen; falls erforderlich, Reduktion der Midazolam-Dosis.
Gichtmittel
Colchicin	Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin Pgp-Inhibition	Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
Natürliche Produkte
Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase)	Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion	Keine Dosisanpassung von Coffein erforderlich.
Raucherentwöhnungsmittel und Antidepressivum
Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase	Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion	Klinische Überwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Anpassung der Bupropion-Dosis.
NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Pgp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.

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