Präklinische Daten

Zielorgane der Toxizität, die mit der pharmakologischen Wirkung von Baricitinib in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Primäre Effekte auf Blutparametern, Lymphorganen und Knochenmark, welche im Zusammenhang mit einer Immunsuppression standen, waren generell reversibel und mit der JAK Hemmung verbunden. Die durch diese immunsuppressiven Effekte in allgemeinen Toxizitätsstudien festgestellten Sicherheitsabstände waren gering.
Mutagenität
Baricitinib war weder klastogen noch mutagen.
Karzinogenität
Baricitinib war weder in einer 6-monatigen Studie bei transgenen rasH2-Mäusen noch in einer 2-jährigen Studie bei Ratten karzinogen.
Reproduktionstoxizität
In embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen erwies sich Baricitinib als teratogen (Skelettfehlbildungen) und verminderte das fetale Wachstum/Gewicht in Dosierungen entsprechend dem 10-Fachen bzw. dem 39-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen (4 mg einmal täglich). Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die embryofetale Entwicklung war 2 mg/kg/Tag bei Ratten (entsprechend dem 2.2-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen) und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen (entsprechend dem 6-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen).
In einer kombinierten Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten verminderte Baricitinib das Gesamtpaarungsverhalten (verminderte Fertilität und Konzeptionsindices). Bei weiblichen Ratten zeigte sich eine verminderte Anzahl der corpora lutea und Implantationsstellen, ein Anstieg des Prä-Implantationsverlusts und/oder der unerwünschten Wirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos. Da Auswirkungen auf die Spermatogenese (beurteilt mit Histopathologie) oder Samen/Spermien-Endpunkte bei männlichen Ratten nicht beobachtet wurden, war das insgesamt verminderte Paarungsverhalten wahrscheinlich das Ergebnis dieser weiblichen Auswirkungen. Der NOAEL für männliche Fertilität war 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 12-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen). Der NOAEL für weibliche Fertilität und frühe Embryonalentwicklung war 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen (entsprechend dem 4-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen).
Baricitinib wurde in der Milch laktierender Ratten gefunden. Der Zusammenhang zwischen dem niedrigeren postnatalen Überleben und dem verminderten Gewicht der Jungtiere, welche in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie beobachtet wurden, und der Baricitinib-Exposition während der Laktation ist unklar, da die Tiere auch während der Trächtigkeit Baricitinib-exponiert waren.
In einer bei juvenilen Ratten durchgeführten Studie über einen Behandlungszeitraum von Tag 10 bis Tag 90 nach dem Wurf wurden Auswirkungen auf den Knochen, einschliesslich Degeneration / Atrophie des Femurkopfes und –halses sowie auf das Immunsystem beobachtet. Der NOAEL für die Studie lag bei 1 mg/kg/Tag.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Hinweise auf Phototoxizität wurden für Baricitinib nicht gefunden.