Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs beobachtet wurden, erhöhte LDL-Cholesterin, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkugen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden beobachtet wurden, Infektionen der oberen Atemwege (17.5 %), erhöhtes LDL-Cholesterin (13.2 %) und Kopfschmerzen (6.3 %). Zu den mit der Olumiant-Behandlung gemeldeten Infektionen gehörte Herpes simplex (6.1 %).
In klinischen Studien zur Alopecia areata waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant auftraten, erhöhte LDL-Cholesterin, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Akne, erhöhte CPK >5 x ULN, Infektionen der Harnwege und Übelkeit.
In einer Studie zu COVID-19 waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant auftraten, Thrombozytose, AST ≥3 x ULN, ALT ≥3 x ULN, Neutropenie und tiefe Venenthrombose.
Rheumatoide Arthritis
Insgesamt 3770 Patienten erhielten in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis eine Behandlung mit Olumiant, entsprechend 14'744 Patientenjahren Exposition. Hiervon waren 79% der Patienten über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert und die mediane Exposition betrug 4.6 Jahre.
Sieben Placebo kontrollierte Studien (1142 Patienten unter 4 mg einmal täglich und 1215 Patienten unter Placebo) wurden kombiniert, um das Nebenwirkungsprofil von Olumiant bis zu 16 Wochen zu beurteilen.
Atopische Dermatitis
Insgesamt 2636 Patienten wurden in klinischen Studien zur atopischen Dermatitis mit Olumiant behandelt, was einer Gesamtexposition von 4628 Patienten-Jahren entspricht. Hiervon waren 63% der Patienten über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert und die mediane Exposition betrug 1.6 Jahre.
Es wurden fünf Placebokontrollierte Studien integriert (489 Patienten mit 4 mg einmal täglich und 743 Patienten mit Placebo), um die Sicherheit von Olumiant im Vergleich zu Placebo für bis zu 16 Wochen nach Behandlungsbeginn zu bewerten.
Alopecia areata
Insgesamt 1303 Patienten wurden in klinischen Studien zur Alopecia areata mit Olumiant behandelt, was einer Gesamtexposition von 1868.3 Patienten-Jahren entspricht. Hiervon waren 80% der Patienten über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert und die mediane Exposition betrug 1.5 Jahre.
Es wurden zwei Placebokontrollierte Studien integriert (540 Patienten mit 4 mg einmal täglich und 371 Patienten mit Placebo), um die Sicherheit von Olumiant im Vergleich zu Placebo für bis zu 36 Wochen nach Behandlungsbeginn zu bewerten.
COVID-19
Insgesamt 507 Patienten wurden in einer Placebo-kontrollierten Studie bis zu 14 Tage lang mit Olumiant in Kombination mit Remdesivir behandelt.
Liste der unerwünschten Wirkungen (Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung)
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten auf integrierten Daten über die Indikationen rheumatoide Arthritis (RA), atopische Dermatitis (AD) und Alopecia areata (AA).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (16.9 %)
Häufig: Herpes zostera, f, Herpes simplex, Infektionen der Harnwege, Pneumoniei
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Thrombozytose >600 x 109 Zellen/l*, b, d, f
Gelegentlich: Neutropenie <1 x 109 Zellen/l* d
Herzerkrankungen
Gelegentlich: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) (einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod)**
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erhöhtes LDL-Cholesterin ≥3.36 mmol/l* (26.0 %)
Gelegentlich: erhöhte Triglyceride ≥5.65 mmol/l*
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: maligne Tumorerkrankungen (einschliesslich Lymphome)**, Hautkrebs mit Ausnahme von Melanomen**
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeitb, Bauchschmerzenf
Gelegentlich: Divertikulitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte ALT ≥3 x ULN*, b
Gelegentlich: erhöhte AST ≥3 x ULN *, d, g
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag, Aknec
Gelegentlich: Schwellung des Gesichts, Urtikaria
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: tiefe Venenthrombosed
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Abnahme der Glomerulären Filtrationsrate (GFR)d, e
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Lungenembolied, h
Untersuchungen
Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase >5 x ULN*, c
Gelegentlich: Gewichtszunahme
a sehr selten in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis
b gelegentlich in den klinischen Studien zur atopischen Dermatitis.
c gelegentlich in den klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis
d bei Patienten, die in der klinischen Studie zu COVID-19 mit Baricitinib behandelt wurden, kam es sehr häufig zu Thrombozytose (13.2%), AST ≥3 x ULN (10.5%) und Abnahme der GFR (OS 5: 8.5%; OS 6: 11.7%; OS 7: 19.2%) sowie häufig zu Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, und Neutropenie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
e spezifisch für Patienten mit COVID-19
f gelegentlich in den klinischen Studien zur Alopecia areata.
g häufig in den klinischen Studien zur Alopecia areata.
h Häufigkeit basiert auf klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und atopischen Dermatitis.
i gelegentlich bei atopischer Dermatitis und Alopecia areata.
* auf Grundlage der routinemässigen Überwachung von Laborwerten. ULN (upper limit of normal)= Obergrenze des Normalwertes.
** siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In kontrollierten Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA) über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition unter Olumiant 101 im Vergleich zu 83 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Berichtsraten für Olumiant im Vergleich zu Placebo für mit Infektionen zusammenhängende Nebenwirkungen waren: Infektionen der oberen Atemwege (14.7 % vs. 11.7 %), Herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) und Herpes zoster (1.4 % vs. 0.4 %). Die Rate schwerwiegender Infektionen unter Olumiant (1.1 %) war ähnlich wie Placebo (1.2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen unter Olumiant waren Herpes zoster und Cellulitis. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb während der Langzeit-Exposition stabil. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für RA betrug 3.2 auf 100 Patientenjahre.
In kontrollierten Studien zur atopischen Dermatitis (AD) über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 4 mg 155 im Vergleich zu 118 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen wurden bei 31.5 %, 29.8 % und 24.2% der Patienten bis zu 16 Wochen in den Gruppen mit 4 mg, 2 mg bzw. Placebo gemeldet. Der Prozentsatz der Patienten, die infektionsbezogene Nebenwirkungen für Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo meldeten, war wie folgt: Infektionen der oberen Atemwege (17.5 % vs. 14.1%) Harnwegsinfektionen (2.0 % vs. 0.8 %), Herpes simplex (6.1 % vs. 2.7 %), Herpes zoster (0 % vs. 0.3 %). In klinischen Studien zur atopischen Dermatitis war die Häufigkeit der Infektionen im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, mit Ausnahme von Herpes zoster der sehr selten war. Es gab weniger Hautinfektionen, die eine antibiotische Behandlung erforderten, mit Olumiant 4 mg (3.4 %) als mit Placebo (4.4 %). Der gleiche Prozentsatz von Patienten mit schweren Infektionen wurde mit Olumiant 4 mg und Placebo beobachtet (0.6 %). Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für AD betrug 2.1 auf 100 Patientenjahre.
In kontrollierten Studien zur Alopecia areata (AA) über bis zu 36 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen, auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition, unter Olumiant 4 mg 57 im Vergleich zu 56 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Infektionen wurden bei 30.6 %, 32.3 % und 29.1 % der Patienten bis zu 36 Wochen in den Gruppen mit 4 mg, 2 mg bzw. Placebo gemeldet. Der Prozentsatz der Patienten, die infektionsbezogene Nebenwirkungen für Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo meldeten, war wie folgt: Infektionen der oberen Atemwege (17.8 % vs. 16.2 %), Harnwegsinfektionen (3.3 % vs. 1.6 %), Herpes simplex (1.3 % vs. 3.2 %), Herpes zoster (0.9 % vs. 0.5 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 0.2 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm für AA betrug 0.8 auf 100 Patientenjahre.
Anstiege der hepatischen Transaminasen
In kontrollierten Studien zur RA über bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) auf das ≥3-fache des oberen Normalwertes (ULN) bei 1.4 % und 0.8 % der Patienten unter Olumiant beobachtet, im Vergleich zu 1.0 % bzw. 0.8 % unter Placebo. Die meisten Fälle von erhöhten hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und nur vorübergehend.
Die Kombination von Olumiant mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln wie z.B. Methotrexat führte zu einer gesteigerten Häufigkeit dieser Erhöhungen.
Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
In kontrollierten Studien zur AD über bis zu 16 Wochen wurden die Anstiege von ALT und AST ≥3 x ULN gelegentlich bei 0.2 % und 0.5 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 0.8 % bzw. 0.8 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Fälle von hepatischen Transaminaseerhöhungen waren asymptomatisch und vorübergehend. Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
In kontrollierten Studien zur AA über bis zu 36 Wochen wurden die Anstiege von ALT und AST ≥3 x ULN bei 1.3 % und 1.1 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2.7 % bzw. 2.2 % der Patienten unter Placebo. Die meisten Fälle von hepatischen Transaminaseerhöhungen ≥3 x ULN waren asymptomatisch und vorübergehend.
Anstiege der Lipidwerte
In den integrierten Daten aus klinischen Studien zu RA, AD und AA war die Behandlung mit Baricitinib mit einer Erhöhung der Triglyceride und dosisabhängigen Erhöhungen von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin verbunden. Bei Patienten mit RA wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 33.6 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 10.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.5 % der Patienten unter Placebo. Das LDL/HDL Verhältnis veränderte sich nicht.
Bei einer Statintherapie reduzierten sich die Werte des LDL-Cholesterins auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte.
Bei Patienten mit AD wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und der Mittelwert für Gesamt- und LDL-Cholesterin stieg bis zur Woche 52. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 13.2 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 6.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.7 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.8 % der Patienten unter Placebo. Es gab keine Erhöhung des LDL/HDL-Verhältnisses. In kontrollierten Studien wurden keine Dosis-Wechselbeziehungen beobachtet, und zwar bis zu 16 Wochen für Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder HDL-Cholesterin. Es gab keinen Anstieg der Triglyzeridwerte.
Bei Patienten mit AA wurden die Anstiege nach 12 Wochen beobachtet und der Mittelwert für Gesamt- und LDL-Cholesterin stieg bis zur Woche 52. In kontrollierten Studien bis zu 36 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 28.1 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 17.7 % unter Placebo, und die Gesamtinzidenzrate mit Baricitinib im klinischen AA-Studienprogramm betrug 17,2 pro 100 Patientenjahre. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant 4 mg beobachtet im Vergleich zu 0.9 % der Patienten unter Placebo.
Kreatinphosphokinase (CPK)
In kontrollierten Studien zur RA bis zu 16 Wochen wurden Erhöhungen der CPK (> 5 x ULN) bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant und 0.3 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.
In kontrollierten Studien zur AD waren bis zu 16 Wochen Erhöhungen der CPK-Werte häufig und traten bei 3.3 %, 2.5 % und 1.9 % der mit Olumiant 4 mg, 2 mg bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung.
In RA und AD klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Das Muster und die Häufigkeit der CPK Erhöhungen blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
In kontrollierten Studien zur AA waren bis zu 36 Wochen Erhöhungen der CPK-Werte häufig und traten bei 5.1 %, 2.2 %, und 3.6 % der mit Olumiant 4 mg, 2 mg bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Die Gesamtinzidenzrate von CPK-Zunahmen unter Baricitinib im klinischen AA-Studienprogramm betrug 4,1 pro 100 Patientenjahre. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. Es gab keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Die mittlere CPK war in Woche 4 erhöht und blieb danach auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert.
Neutropenie
In kontrollierten Studien zur RA und AD bis zu 16 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 109 Zellen/l bei 0.2 % der Olumiant behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen der Abnahme der Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen war nicht vorhanden. In klinischen Studien wurde die Therapie jedoch bei ANC < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen. Das Muster und die Häufigkeit von Abnahmen der Neutrophilenzahl blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
In kontrollierten Studien zur AA bis zu 36 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 109 Zellen/l bei 0.9 % der mit Olumiant 4 mg behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Eine Abnahme der mittleren Neutrophilenzahl wurde in Woche 4 beobachtet, die Neutrophilenzahl kehrte in Woche 16 auf den Ausgangswert zurück und blieb danach auf dem Ausgangswert stabil.
Thrombozytose
In kontrollierten Studien zur RA bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 2.0 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 1.1 % der Patienten unter Placebo beobachtet.
In kontrollierten Studien zur AD bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 0.6 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die Häufigkeit von Thrombozytose in Studien zur atopischen Dermatitis war gelegentlich und seltener als bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Es wurde kein Zusammenhang zwischen erhöhten Thrombozytenzahlen und thrombotischen unerwünschten Ereignissen beobachtet. Das Muster und die Häufigkeit der Erhöhung der Thrombozytenzahl blieben im Verlauf der Zeit, auf höhere Werten im Vergleich zum Ausgangswerte, stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.
In kontrollierten Studien zur AA bis zu 36 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 109 Zellen/l bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Anstiege der mittleren Thrombozytenzahl wurden beobachtet und blieben über die Zeit auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert stabil.
Maligne Tumorerkrankungen
Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Exposition gegenüber Baricitinib zu untersuchen. In Langzeitstudien war die Inzidenzrate von malignen Tumorerkrankungen ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs 0.9 pro 100 Patientenjahre in rheumatoider Arthritis und 0.3 pro 100 Patientenjahre in atopischer Dermatitis. Weitere Untersuchungen der Langzeit-Sicherheit sind am Laufen.
Im klinischen AA-Studienprogramm betrug die Gesamtinzidenzrate von malignen Tumoren, ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, 0.2 pro 100 Patientenjahre und die Gesamtinzidenzrate von Hautkrebs mit Ausnahme von Melanomen 0.1 pro 100 Patientenjahre.
Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)
In Langzeitstudien war die Inzidenzrate von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod, 0.5 pro 100 Patientenjahre in rheumatoider Arthritis und 0.1 pro 100 Patientenjahre in atopischer Dermatitis.
Im klinischen AA-Studienprogramm betrug die Gesamtinzidenzrate von MACE, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod, 0.1 pro 100 Patientenjahre.
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
In Langzeitstudien war die Inzidenzrate von VTE, einschliesslich tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien, 0.5 pro 100 Patientenjahre in rheumatoider Arthritis und 0.1 pro 100 Patientenjahre in atopischer Dermatitis.
Im klinischen AA-Studienprogramm betrug die Gesamtinzidenzrate von VTE, einschliesslich tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien, 0.1 pro 100 Patientenjahre.
COVID-19
In der Placebo-kontrollierten Studie ACTT-2 war der Anteil neuer oder schwerwiegender Infektionen bei Patienten unter Baricitinib + Remdesivir (6 % bzw. 2.4 %) niedriger als bei Patienten unter Remdesivir + Placebo (11 % bzw. 3.9 %).
Ein höherer Anteil an therapiebedingter VTE wurde im Studienarm Baricitinib + Remdesivir (4.1 %) im Vergleich zum Placebo-Arm (3.1 %) diagnostiziert. Über eine Lungenembolie und eine tiefe Venenthrombose wurde in 1 % bzw. 2.4 % der Patienten in der Gruppe Baricitinib + Remdesivir berichtet. Niedrige Neutrophilenzahlen und hohe Thrombozytenzahlen waren im Baricitinib-Behandlungsarm häufiger (11.1 % vs. 5.6 % bzw. 50.5 % vs. 42.2 %).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.