Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03DX08
Wirkmechanismus
Reslizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG4, kappa), der gegen das humane Interleukin-5 (IL-5) gerichtet ist. Reslizumab bindet spezifisch an IL-5 und stört die Bindung von IL-5 an dessen Zelloberflächenrezeptor. IL-5 ist ein wichtiges Zytokin für die Differenzierung, Reifung, Rekrutierung und Aktivierung von humanen Eosinophilen. Reslizumab bindet mit pikomolarer Affinität an humanes IL-5 und hemmt dadurch dessen biologische Funktion; somit werden die Überlebensrate und Aktivität der Eosinophilen verringert.
Pharmakodynamik
Auswirkung auf Eosinophile im Sputum
In einer 15-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie mit 3 mg/kg Reslizumab wurde die Wirkung von Reslizumab bei Patienten mit Asthma und erhöhten Eosinophilenzahlen im Sputum (mindestens 3%) untersucht. Am Ende der Therapie wurden in einer Untergruppe von 38 erwachsenen Patienten die Eosinophilenzahlen im Sputum gemessen. In dieser Studie wurde der Anteil der Eosinophilen im Sputum in der Reslizumab-Gruppe am Ende der Therapie im Vergleich zum mittleren Ausgangswert von 17.4% (Standardabweichung: 15.9%) um 82% verringert.
Auswirkung auf Eosinophile im Blut
In den klinischen Studien I und II mit 3 mg/kg Reslizumab waren ab der ersten Dosis und während der 52 Behandlungswochen Verringerungen der Eosinophilenzahlen im Blut zu sehen, ohne Anzeichen von Tachyphylaxie. In den gepoolten Daten lagen die mittleren Eosinophilenzahlen zu Studienbeginn in den Placebogruppen bei 655 µl-1 (n = 476) und in den mit Reslizumab behandelten Gruppen bei 654 µl-1 (n = 477) und nach 52 Wochen bei 514 µl-1 (n = 405) bzw. 61 µl-1 (n = 407). Bei den Reslizumab-Patienten, die an der 90-tägigen Nachuntersuchung teilnahmen, näherten sich die Eosinophilenwerte wieder dem Ausgangswert an (394 µl-1, n = 36). Die Abnahme der Eosinophilen im Blut war abhängig von den Reslizumabspiegeln.
Klinische Wirksamkeit
Übersicht zur klinischen Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Reslizumab bei eosinophilem Asthma (Eosinophile im Blut ≥400 µl-1) wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien I bis III) über 16 bis 52 Wochen untersucht, an denen 1'268 Patienten teilnahmen, deren mittelschweres bis schweres Asthma mit mittleren bis hohen Dosen ICS (mindestens 440 µg Fluticasonpropioat oder gleichwertige Behandlung) mit oder ohne anderen Antiasthmatika nur unzureichend zu kontrollieren war; eine vorherige Immuntherapie mit Allergenen war erlaubt.
Studien I und II waren 52-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Studien mit Patienten, die in den vorausgegangenen zwölf Monaten mindestens eine Asthma-Exazerbation hatten, die einer systemischen Kortikosteroid-Anwendung bedurfte. Orale Kortikosteroide [OCS]-Erhaltungstherapien (Prednison-Äquivalenzdosis von bis zu 10 mg pro Tag) waren erlaubt. Die Patienten erhielten 13 Dosen mit Placebo oder mit 3 mg/kg Reslizumab, die einmal alle 4 Wochen verabreicht wurden.
Studie III war eine 16-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Eine vorherige Asthma-Exazerbation war für diese Studie nicht erforderlich. OCS-Erhaltungstherapien waren nicht erlaubt. Die Patienten erhielten 4 Dosen mit Placebo oder mit 0,3 mg/kg bzw. 3 mg/kg Reslizumab, die einmal alle 4 Wochen verabreicht wurden.
Tabelle 2 zeigt die Demografie und Merkmale zu Studienbeginn in den Studien I, II und III.
Tabelle 2: Demografie und Merkmale zu Studienbeginn in den Asthma-Studien I-III

Studien I und II
In den Studien I und II bestand der primäre Wirksamkeitsparameter in der Häufigkeit der Asthma-Exazerbationen bei jedem Patienten während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums. In beiden Studien war eine Asthma-Exazerbation definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die der folgenden medizinischen Intervention bedurfte:
1.Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder erhöhter Bedarf an ICS-Behandlungen über 3 oder mehr Tage und/oder
2.Asthma-bedingte Notfallbehandlung, die mindestens zu einer der folgenden Situationen führte: ungeplanter Besuch beim jeweiligen Facharzt zur Behandlung mit Inhalativa oder einer anderen dringenden Behandlung, um eine Verschlechterung von Asthma-Symptomen zu verhindern; ein Besuch in der Notaufnahme zur Behandlung des Asthmas; oder Asthma-bedingte Krankenhauseinweisung.
Gesamtpopulation
In den Studien I und II kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, zu signifikanten Verringerungen bei den Asthma-Exazerbationen (50% bzw. 59%) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Die Gesamtreduktion betrug 54%.
Tabelle 3: Häufigkeit der Asthma-Exazerbationen während des 52wöchigen Behandlungszeitraums – Studien I und II, gepoolte Daten (Studien I und II) für die Gesamtpopulation und GINA 4 und 5 Untergruppe

In der Patienten-Untergruppe, die OCS-Therapien zur Behandlung ihrer Asthma-Exazerbation benötigte, konnte Reslizumab die Häufigkeit von Asthma-Exazerbationen um 56% (p <0,0001) in Studie I und um 60% (p <0.0001) in Studie II nachweislich verringern. Unter 3 mg/kg Reslizumab wurde eine Verringerung der Asthma-Exazerbationen beobachtet, die zu einer Krankenhauseinweisung oder dem Aufsuchen einer Notaufnahme führten (34% [p = 0.2572] in Studie I und 31% [p = 0.4020] in Studie II).
Der Anteil der Patienten, bei denen es während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums in den Studien I und II zu keiner Asthma-Exazerbation kam, war in der 3 mg/kg-Reslizumab-Gruppe höher (62% bzw. 75%) als in der Placebogruppe (46% bzw. 55%).
Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma
In den Studien I und II wird von einem schweren eosinophilen Asthma ausgegangen, wenn ein Patient in die GINA-Stufen 4 und 5 eingeordnet werden kann (mittlere bis hochdosierte ICS, z.B. ≥440 µg Fluticasonpropionat, plus ein weiteres Antiasthmatikum, mit oder ohne OCS-Erhaltungstherapie) und zu Behandlungsbeginn eine Eosinophilenzahl von ≥400 µl-1 im Blut aufweist. Eine Kohorte von 763 Patienten erfüllte in den Studien I und II dieses Kriterium. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden in Tabelle 3 und 4 aufgeführt. In den gepoolten Studien I und II kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verringerungen der Asthma-Exazerbationen (56% in der Untergruppe GINA 4 und 5).
Die Auswirkung von einmal alle 4 Wochen verabreichtem 3 mg/kg Reslizumab hinsichtlich der sekundären Endpunkte, wie etwa FEV1, Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ), Asthma Control Questionnaire (ACQ) und Asthma Symptom Utility Index (ASUI), spricht ebenfalls für die Wirksamkeit von 3 mg/kg Reslizumab im Vergleich zu Placebo. Bedeutende klinische Verbesserungen in FEV1 und ACQ wurden bereits 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von Reslizumab beobachtet (AQLQ nach 16 Wochen) und hielten bis Woche 52 an. Die Ergebnisse von FEV1, ACQ und AQLQ der Gesamtpopulation und der GINA 4 und 5 Untergruppe sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Behandlungsunterschiede basierend auf der mittleren Veränderung gegenüber Studienbeginn für ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsvariablen – gepoolte Daten (Studien I und II) für die Gesamtpopulation und GINA 4 und 5 Untergruppen

Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma
Im Vergleich zu Placobo wurde mit Reslizumab eine bedeutende Reduktion der Asthma-Exazerbationen in der refraktären Population (59%) und in der nicht-refraktären Population (49%) erreicht. Die Ergebnisse wurden durch die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bestätigt und entsprechen der Gesamtpopulation.
Studie III
Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FEV1 nach 16 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. In Studie III kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, im Vergleich zum Ausgangswert zu signifikant höheren Zunahmen bei der FEV1 als unter Placebo (Behandlungsunterschied: 160 ml, p = 0.0018). Verbesserungen der FEV1 waren 4 Wochen nach der ersten Reslizumab-Dosis zu verzeichnen.
Immunogenität
In 16 bis 52 Wochen andauernden placebokontrollierten Phase-3-Studien wurden bei 53 von 983 Patienten mit Asthma (5%), die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, niedrige Titer von häufig nur vorübergehend auftretenden Antikörpern gegen Reslizumab gefunden. In einer unverblindeten Phase-3-Fortsetzungsstudie wurden bei 49 von 1'014 Patienten mit Asthma (5%), die bis zu 36 Monate lang 3 mg/kg Reslizumab erhielten, niedrige Titer von häufig nur vorübergehend auftretenden Antikörpern gegen Reslizumab gefunden. Klinische Daten von Patienten mit anti-Reslizumab Antikörpern zeigten bis anhin keine Hinweise auf Auswirkungen auf die systemische Reslizumab-Exposition, Eosinophilenzahl, Wirksamkeit oder Sicherheit.