Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX05
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist noch nicht vollständig geklärt. Die vorliegenden Daten deuten jedoch darauf hin, dass Pirfenidon in verschiedenen In-vitro-Systemen und Tiermodellen der Lungenfibrose sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Eigenschaften (bleomycin- und transplantationsinduzierte Fibrose) entfaltet.
IPF ist eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-alpha (TNF α) und Interleukin 1 beta (IL 1β). Es wurde gezeigt, dass Esbriet die Akkumulation von Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize reduziert.
Esbriet verringert die Fibroblastenproliferation, die Bildung fibroseassoziierter Proteine und Zytokine, sowie die gesteigerte Biosynthese und Ansammlung extrazellulärer Matrix als Reaktion auf Zytokin-Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF β) und den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Esbriet wurde in drei multinationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien an Patienten mit IPF untersucht.
In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Das Design der Studien war, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie etwa einer intermediären Dosisgruppe (1197 mg/Tag) in PIPF-004, nahezu identisch. In beiden Studien erfolgte die Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
In der Studie PIPF-004 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Esbriet (n=174) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=174; p=0,001, Rang-ANCOVA). Auch nach 24 Wochen (p=0,014), 36 Wochen (p<0,001), 48 Wochen (p<0,001) und 60 Wochen (p<0,001) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert signifikant. Nach 72 Wochen wurde bei 20% der Patienten unter Esbriet und bei 35% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% (ein Schwellenwert für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF) beobachtet (Tabelle 1).
Tabelle 1: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004

Obwohl in PIPF-004 nach 72 Wochen bzgl. der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem Ausgangswert kein Unterschied zwischen den Patienten unter Behandlung mit Esbriet und den Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt wurde (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), ergab sich in einer Ad-hoc-Analyse nur bei 37% der mit Esbriet behandelten Patienten eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In der Studie PIPF-006 verringerte sich bei Behandlung mit Esbriet (n=171) im primären Endpunkt nach 72 Wochen die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=173) nicht signifikant (p=0,501). Indes verringerte die Behandlung mit Esbriet (n=171) nach 24 Wochen (p<0,001), 36 Wochen (p=0,011) und nach 48 Wochen (p=0,005) die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (n=173, Tabelle 2).
Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes gegenüber dem Ausgangswert nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006

In Studie PIPF-006 war die Verringerung der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen signifikant geringer als bei Placebogabe (p<0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33% der mit Esbriet behandelten Patienten in PIPF-006 eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In einer gepoolten Überlebensanalyse zu PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalität in der mit 2403 mg Esbriet pro Tag behandelten Gruppe bei 7,8%, verglichen mit 9,8% in der Placebo-Gruppe (HR 0,77 [95%-KI 0,47–1,28]).
In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Die Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
In der Studie PIPF-016 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52-wöchiger Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Esbriet (n=278) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=277; p<0,000001, Rang-ANCOVA). Auch nach 13 Wochen (p<0,000001), 26 Wochen (p<0,000001) und 39 Wochen (p=0,000002) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zum Ausgangswert signifikant. Nach 52 Wochen wurde bei 17% der Patienten unter Esbriet und bei 32% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert oder deren Tod beobachtet (Tabelle 3).
Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der Studie PIPF-016

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert war in Studie PIPF-016 bei den Patienten unter Behandlung mit Esbriet signifikant geringer als bei Placebogabe (p=0,036, Rang-ANCOVA); 26% der mit Esbriet behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥50 m, verglichen mit 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
In einer vorab spezifizierten gepoolten Überlebensanalyse zu den Studien PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamtmortalität bei Verabreichung von 2403 mg Esbriet pro Tag (3,5%, 22 von 623 Patienten) signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (6,7%, 42 von 624 Patienten), was eine Verringerung der Gesamtmortalität um 48% in den ersten 12 Monaten ergibt (HR 0,52 [95%-KI, 0,31-0,87], p=0,0107, Logrank-Test).