Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung
Steglujan
Steglujan ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der entsprechenden Dosen von Ertugliflozin- und Sitagliptin-Tabletten.
Ertugliflozin
Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (Cmax) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.
Sitagliptin
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100-mg-Dosis bei gesunden Probanden wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100-mg-Dosis bei gesunden Probanden betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8,52 μM•hr, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) betrug 12,4 Stunden. Im Steady-State akkumulierte Sitagliptin auf das 1,14-Fache im Vergleich zur ersten Einnahme von 100 mg. Die intraindividuelle und interindividuelle Variabilität der Sitagliptin-AUC waren gering (Variationskoeffizienten von 5,8% und 15,1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ähnlich.
Absorption
Steglujan
Die Auswirkungen einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Sitagliptin bei Verabreichung als Steglujan Tabletten sind mit den Effekten vergleichbar, die für die einzelnen Tabletten angegeben werden. Bei Einnahme von Steglujan mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt sank die Cmax von Ertugliflozin auf das 0,7-Fache und hatte keinen bedeutenden Effekt auf die AUCinf von Ertugliflozin oder die AUCinf und Cmax von Sitagliptin.
Ertugliflozin
Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin-Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane Tmax) erreicht. Ertugliflozin Cmax und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.
Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin Cmax auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von Tmax um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.
Sitagliptinphosphat
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Die gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptinphosphat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Distribution
Ertugliflozin
Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.
Sitagliptinphosphat
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).
Metabolismus
Ertugliflozin
Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).
Sitagliptinphosphat
Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptins werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch In-vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin verantwortlich ist.
Elimination
Ertugliflozin
Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [14C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.
Sitagliptinphosphat
Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t1/2 nach einer oral verabreichten 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca. 12,4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, reduzierte die renale Clearance von Sitagliptin jedoch nicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Steglujan
Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Sitagliptin nach Verabreichung von Steglujan an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung», Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
Ertugliflozin
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Ertugliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.
Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.
Sitagliptinphosphat
Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 waren die Erhöhungen der Plasma-AUC von Sitagliptin klinisch nicht relevant (weniger als 2-fach). Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13,5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde).
Eingeschränkte Leberfunktion
Ertugliflozin
Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das 0,79-Fache verminderten Cmax von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.
Sitagliptinphosphat
Nach Verabreichung einer einzelnen 100mg-Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin um das ca. 1,21-Fache bzw. 1,13-Fache im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Steglujan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
Ertugliflozin
Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.
Sitagliptinphosphat
Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse und einer zusammenfassenden Analyse der verfügbaren pharmakokinetischen Daten wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, des Body-Mass-Index', des Geschlechts und der Rasse auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin gefunden. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.