Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, welche mit der BDP/Formoterolfumaratdihydrat (Formoterol)-Kombination durchgeführt wurden, lassen die präklinischen Daten mit Ausnahme der bereits bekannten übersteigerten pharmakologischen Wirkung der beiden Einzelwirkstoffe (BDP und Formoterol) keine spezifischen Risiken für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
BDP/Formoterol 100/6 Kombination
Abgesehen von einer Abnahme der spontanen lokomotorischen Aktivität wurde in den Studien zur Sicherheitspharmakologie nach oraler oder intraduodenaler Verabreichung einer BDP/Formoterol-Kombination zu 20 mg/kg über keine wesentlichen Ergebnisse berichtet. Bei dieser Dosis für beide Einzelwirkstoffe beträgt die Exposition der Tiere mindestens das10-fache der erreichten Exposition beim Menschen nach Verabreichung der höchsten therapeutischen Dosis (800 µg BDP und 48 µg Formoterol pro Tag).
In anästhesierten Ratten bewirkte die intraduodenale Verabreichung der BDP/Formoterol-Kombination (20 mg/kg) keine konsistenten Veränderungen eines kardiovaskulären oder respiratorischen Parameters. Bei isolierten Purkinjie-Fasern von Hunden wurde bei Konzentrationen von BDP/Formoterol zu 20 ng/ml keine Wirkung auf die Dauer des Aktionspotentials beobachtet. In HEK 293-Zellen wurden bei Konzentrationen von bis zu 200 ng/ml von BDP/Formoterol keine Wechselwirkungen mit den HERG-1 K+-Kanälen beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
BDP/Formoterol 100/6 Kombination
Die NOAEL-Dosis betrug für BDP+Formoterol nach einer 13-wöchigen Behandlungszeit 30+2 bzw. 35+2 μg/kg/Tag in Ratten bzw. in Hunden. Bei diesen Dosen war die systemische Exposition gegenüber B17MP (der wichtigste BDP-Metabolit) und Formoterol mindestens 2-fach bzw. ~1-fach erhöht im Vergleich zur erwarteten Exposition des Menschen während einer klinischen Behandlung bei maximaler Tagesdosis von BDP/Formoterol (800/48 µg/Tag). Das Toxizitätsprofil der Kombination spiegelt dasjenige der beiden Einzelwirkstoffe ohne jegliche Zunahme der Toxizität und ohne unerwartete Befunde wider. Aus diesem Grund wurden keine chronischen Langzeitstudien durchgeführt.
Es wurden keine Anzeichen einer Lungenreizung in Ratten und Hunden beobachtet, welche während 13 aufeinanderfolgenden Wochen hohe Dosen von bis zu 808+52 bzw. 294+17 μg/kg/Tag BDP/Formoterol verabreicht bekamen. Nach alleiniger Verabreichung des Vehikels wurden weder lokale Reizungen noch eine systemische Toxizität beobachtet. Die wichtigsten durch die Kombination BDP/Formoterol verursachten Beobachtungen waren die, die mit der immunsuppressiven Wirkung des BDP zusammenhängen. Diese wurden in beiden Spezies beobachtet (leichter Rückgang der Eosinophilen und Lymphozyten sowie Atrophie des Lymphgewebes, Thymus und der Nebenniere). In Hunden wurden kardiovaskulären Wirkungen (Myokardfibrose bei der höchsten untersuchten Dosis: 294+17 µg/kg/Tag als BDP/Formoterol) aufgrund der höheren Empfindlichkeit dieser Tierspezies gegenüber β2-Agonisten beobachtet.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
BDP/Formoterol 100/6 Kombination
Die Reproduktionstoxizitätsstudien mit der Kombination BDP+Formoterol zeigten keine teratogene Wirkung bei allen untersuchten Dosen (bis zum mindestens 500- und 6-fachen der systemischen Exposition im Vergleich zur menschlichen Inhalationsdosis von 800+48 μg/kg/Tag von BDP+Formoterol). Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit beobachtet. Unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit der Elterntiere und auf die Entwicklung der Föten und Jungtiere wurden ebenfalls bei Dosen von bis zu 0,2 mg/kg nicht beobachtet (entsprechend das 8-fache einer maximalen BDP+Formoterol-Dosis von 800+48 μg/Tag beim Menschen). Bei höheren Dosen verursachte die Substanz Komplikationen bei der Geburt und Anzeichen mütterlicher und fötaler Toxizität als Ausdruck einer übersteigerten pharmakologischen Aktivität.
Genotoxizität
BDP/Formoterol 100/6 Kombination
Es wurden keine mutagenen und/oder genotoxischen Wirkungen der Kombination BDP+Formoterol in den verschiedenen In-vitro-Tests (Ames-Test mit Salmonella-Typhimurium-Stämmen und Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten) und In-vivo-Tests (Mironucleus in Nagern) nachgewiesen.
Kanzerogenität
BDP und Formoterol Einzelwirkstoff
In chronischen (95-wöchigen Inhalations- bzw. 82-wöchigen oralen) Toxizitätsstudien mit BDP in Nagetieren mit Dosen, welche die üblichen Dosen beim Menschen um ein Mehrfaches überstiegen, wurden keine für den Menschen relevanten präneoplastischen noch neoplastischen Befunde beobachtet.
In oralen Karzinogenitätsstudien von mindestens 2 Jahren in Mäusen und Ratten zeigte Formoterol kein karzinogenes Risikopotential für den Menschen.
Karzinogenitätsstudien mit der Kombination BDP+Formoterol wurden nicht durchgeführt.
HFA134a Toxizität
Präklinische Daten zum FCKW-freien Treibmittel HFA-134a lassen keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und Karzinogenität.