Pharmakokinetik

Nach der Verabreichung von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten, r/r DLBCL-Patienten und r/r FL-Patienten zeigte Kymriah typischerweise anfänglich eine schnelle Expansion, gefolgt von einem langsameren bi-exponentiellen Rückgang. Eine hohe interindividuelle Variabilität war bei allen Indikationen mit den In-vivo-Expositionsmetriken (AUC0-28d und Cmax) verbunden.
Zelluläre Kinetik bei pädiatrischen B-Zell-ALL-Patienten
Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Die maximale Expansion (Cmax) war bei CR/CRi-Patienten (n=114, basierend auf der Anzahl der Patienten mit auswertbaren Parametern) etwa 50,2 % höher als bei Non-Respondern (NR) (n=10), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR). Eine verzögerte und geringere Expansion wurde bei Non-Respondern (N=12) im Vergleich zu Respondern (N=114) beobachtet.
Tabelle 4 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)

Zelluläre Kinetik bei DLBCL-Patienten
Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 5 unten.
Tabelle 5 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten.

Zelluläre Kinetik bei FL-Patienten
Eine Zusammenfassung der zellulären kinetischen Parameter von Tisagenlecleucel bei FL-Patienten nach BOR findet sich in Tabelle 6 unten.
Der geometrische Mittelwert der AUC0-84d bei Respondern (CR und PR) war ähnlich wie bei Non-Respondern (SD und PD) basierend auf der klinischen BOR. Allerdings war der geometrische Mittelwert der AUC0-28d bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern um 186 % höher, während der geometrische Mittelwert der Cmax bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern um 109 % höher war. In Anbetracht der hohen interindividuellen Variabilität, der geringen Anzahl von Non-Respondern und der Überlappung der Expansionsbereiche zwischen Respondern und Non-Respondern sollten die Expositionsunterschiede jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
Tabelle 6 Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer FL

Begleitende Therapie mit Tocilizumab und Kortikosteroiden
Bei Patienten, die mit Tocilizumab oder Kortikosteroiden zur Behandlung von CRS behandelt wurden, expandiert das Tisagenlecleucel-Transgen weiter und persistiert nach Verabreichung von Tocilizumab und Steroiden.
Absorption
Nicht zutreffend. Kymriah ist eine T-Zell-Immuntherapie und wird über eine intravenöse Infusion verabreicht.
Distribution
Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten ist Kymriah nachweislich bis zu 5 Jahre bzw. 6 Monate lang im Blut und im Knochenmark vorhanden. Die Verteilung von Kymriah vom Blut ins Knochenmark betrug 51 % der Menge, die am 28. Tag im Blut vorhanden war, während sie in den Monaten 3 und 6 jeweils 67 % betrug. Darüber hinaus ist Kymriah auch für pädiatrische und junge erwachsene B-Zell-ALL-Patienten (Studie B2101J) bis zu einem Jahr lang im Liquor aktiv.
Bei DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu fünf Jahren im peripheren Blut und bis zu Monat 9 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-Knochenmark-Verteilung von Kymriah betrug im Knochenmark fast 70 % der Menge, die an Tag 28 im Blut vorhanden war, und 50% bei Responder- und Non-Responder-Patienten in Monat 3.
Bei FL-Patienten (Studie E2202) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu 18 Monate lang im peripheren Blut und bis zu Monat 3 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-zu-Knochenmark-Verteilung im Knochenmark betrug 54 % in Monat 3 bei Respondern und Non-Respondern.
Metabolismus
Nicht zutreffend, Kymriah ist eine Immunzell-Therapie.
Elimination
Das Eliminationsprofil von Kymriah beinhaltet einen bi-exponentiellen Rückgang im peripheren Blut und Knochenmark.
Linearität/Nicht Linearität
Dosis und zelluläre kinetische Parameter sind unabhängig voneinander, sodass es keinen offensichtlichen Zusammenhang von AUC0–28d und Cmax mit der Dosis gibt.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Die Streudiagramme, in denen die Parameter der zellulären Kinetik gegen das Alter (22 bis 76 Jahre in DLBCL-Patienten und 29 bis 73 Jahre in FL-Patienten) aufgetragen wurden, zeigten keinen relevanten Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik (AUC0-28d und Cmax) und dem Alter.
Geschlecht
Das Geschlecht ist kein signifikantes Merkmal, das die Tisagenlecleucel-Expansion bei B-Zell-ALL-, DLBCL- und FL-Patienten beeinflusst.
Ethnische Gruppen
Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-, DLBCL- und FL-Patienten hat. In der Studie B2202 waren 73,4 % der Patienten Kaukasier, 12,7 % asiatischer Abstammung und 13,9 % Patienten anderer ethnischer Herkunft.
In Studie C2201 waren 85 % der Patienten Kaukasier, 9 % asiatischer Abstammung, 4 % schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 3 Patienten (3 %) unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
In der Studie E2202 waren 76 % der Patienten Kaukasier, 13 % asiatischer Abstammung, 1 % schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 10 % Patienten unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
Körpergewicht
Bei ALL-, DLBCL- und FL-Patienten in den Gewichtsbereichen (ALL: 14,4 bis 137 kg; DLBCL: 38,3 bis 186,7 kg; FL: 44.3 bis 127.7 kg) zeigten die Streudiagramme von qPCR-Zellkinetik-Parametern gegenüber Gewicht keine offensichtliche Beziehung zwischen zellkinetischen Parametern und Gewicht.
Niereninsuffizienz
Kymriah ist ein zellbasiertes Produkt, und basierend auf dem Wirkmechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Niereninsuffizienz die Expansion von Tisagenlecleucel und die Zellkinetik beeinflusst; daher wurden keine formalen Studien zur Niereninsuffizienz durchgeführt.
Vorherige Transplantation
Eine vorherige Transplantation hatte keinen Einfluss auf die Expansion bzw. Persistenz von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen Erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL, erwachsenen DLBCL-Patienten und FL-Patienten.
Leberinsuffizienz
Kymriah ist ein zellbasiertes Produkt und basierend auf dem Wirkmechanismus ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Expansion von Tisagenlecleucel und die Zellkinetik beeinflusst; daher wurden keine formalen Studien zur Leberinsuffizienz durchgeführt.