Präklinische Daten

Die nichtklinische Sicherheitsbewertung von Kymriah befasste sich mit den Sicherheitsbedenken hinsichtlich des potenziellen unkontrollierten Zellwachstums von transduzierten T-Zellen in vitro und in vivo sowie mit dosisbedingter Toxizität, Biodistribution und Persistenz. Auf der Grundlage dieser Studien wurden keine derartigen Risiken festgestellt.
Mangels validierter nicht-klinischer In-vivo-Modelle konnten das Cytokine Release Syndrome (CRS) und Tumorlysesyndrom (TLS) in Tierversuchen nicht untersucht werden.
Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden nicht durchgeführt, da die Gewebeverteilung des Targets begrenzt ist (d. h., CD19 wird ausschliesslich auf B-Zellen in Blut und lymphatischen Geweben exprimiert), und weil aufgrund des pharmakologischen Prinzips (d. h., die zielgruppenspezifische T-Zell-vermittelte Zytotoxizität) solche Sicherheitsstudien nicht gerechtfertigt sind.
Es wurden keine Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt.
Karzinogenität und Mutagenität
Genotoxizitätstests und Kanzerogenitätsstudien an Nagetieren sind nicht geeignet, um das Risiko einer Insertionsmutagenese für gentechnisch veränderte Zelltherapieprodukte abzuschätzen. Adäquate alternative Tiermodelle wurden nicht etabliert.
In-vitro-Expansionsstudien mit CAR-positiven T-Zellen (Kymriah) von gesunden Spendern und Patienten (Kymriah) zeigten keine Hinweise auf eine Transformation oder Immortalisierung von T-Zellen. In-vivo-Studien mit immungeschwächten Mäusen zeigten bis zu 7 Monate lang keine Anzeichen für abnormales Zellwachstum oder Anzeichen einer klonalen Zellausdehnung, was den längsten aussagekräftigen Beobachtungszeitraum für immunsupprimierte Mausmodelle darstellt. Eine genomische Insertionsstellenanalyse des lentiviralen Vektors wurde mit Kymriah-Produkten von 14 Einzelspendern (12 Patienten und 2 gesunde Teilnehmer) durchgeführt. Es gab keine Belege für eine bevorzugte Integration in der Nähe von besorgniserregenden Genen oder präferenziellem Wachstum von Zellen, die besorgniserregende Integrationsstellen beherbergen.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur reproduktiven Sicherheit durchgeführt, da kein adäquates Tiermodell zur Verfügung steht.
Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren
Studien zur Toxizität bei Jungtieren wurden nicht durchgeführt.