Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gründe für eine Verschiebung der Behandlung
Wegen der Risiken bei einer Behandlung mit Kymriah sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn bei einem Patienten eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
·Noch andauernde, schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale Nebenwirkungen, kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie) aufgrund vorangegangener Chemotherapien.
·Aktive unkontrollierte Infektion.
·Aktives Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD).
·Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder schnelle Progression des Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe, Sperma, Oocyten und Zellen spenden.
Patienteninformation
Vor der Infusion muss der Patient genau informiert und darauf hingewiesen werden, seinen Arzt sofort zu informieren, wenn nach der Infusion mit Kymriah Symptome eines Cytokine Release Syndromes (CRS) oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ausserdem darüber informiert werden, dass er sich für mindestens 4 Wochen nicht weiter als 2 Stunden von dem Ort entfernen sollte, an dem er seine Kymriah-Behandlung erhalten hat.
Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, solche und andere Nebenwirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
Cytokine Release Syndrome (CRS)
CRS einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse wurde bei Patienten nach einer Kymriah-Infusion häufig beobachtet. In nahezu allen Fällen trat das CRS zwischen 1 und 10 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten auf, und zwischen 1 und 9 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion bei erwachsenen DLBCL-Patienten und zwischen 1 und 14 Tagen (medianer Beginn nach 4 Tagen) nach der Kymriah-Infusion bei erwachsenen FL-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Abklingen der CRS-Symptomatik betrug bei B-Zell-ALL 8 Tage, bei DLBCL-Patienten 7 Tage und bei FL-Patienten 4 Tage.
Symptome von CRS können hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Tachykardie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Rigor, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag und Anorexie einschliessen. Organversagen einschliesslich Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Leberschäden mit begleitender erhöhter Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder erhöhtem Bilirubin können ebenfalls beobachtet werden. In einigen Fällen können disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit niedrigem Fibrinogenspiegel, Capillary Leak Syndrome (CLS), Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und Hämophagozytische Lymphohistiozytose im Zusammenhang mit CRS auftreten. Die Patienten sollten genauestens auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden.
Risikofaktoren für ein schweres CRS (Zytokinsturm) bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast, unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, aktive Infektion sowie früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes Fieber oder CRS. Eine hohe Tumorlast vor der Kymriah-Infusion wurde als ein Risikofaktor für die Entstehung eines schweren CRS bei erwachsenen DLBCL-Patienten identifiziert.
Bei allen Indikationen sollte eine entsprechende prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen vorgenommen und ein vollständiger Rückgang aller bestehenden Infektionen sichergestellt werden. Auch im Rahmen des CRS können Infektionen auftreten und das Risiko für einen tödlichen Verlauf erhöhen. Koagulationsparameter sollten häufig und in Übereinstimmung mit lokalen Standards überwacht und entsprechend behandelt werden, einschliesslich der Behandlung mit Kryopräzipitaten oder Fibrinogenkonzentraten.
Behandlung des mit Kymriah assoziierten CRS
Um das Risiko für CRS-Komplikationen zu verringern oder die CRS-Komplikationen zu behandeln, können Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, eine anti-Interleukin-6-basierte Behandlung (z.B. Tocilizumab) erhalten. Diese Behandlung kann bei Bedarf durch Kortikosteroide ergänzt werden. Die Strategien für die Behandlung des CRS können auf der neusten Leitlinie der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und/oder entsprechenden lokalen institutionellen/akademischen Leitlinien beruhen.
Vor der Kymriah-Infusion müssen mindestens 2 Dosen Tocilizumab pro Patient am Infusionsort vorhanden sein und für die Verabreichung zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum sollte schnellen Zugang zu weiteren Dosen Tocilizumab haben. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten.
Patienten mit einer klinisch signifikanten kardialen Dysfunktion sollten nach intensivmedizinischen Standards betreut und Massnahmen wie eine Echokardiographie in Betracht gezogen werden.
Tumornekrosefaktor-Antagonisten (TNF-Antagonisten) werden für die Behandlung von Kymriah-assoziiertem CRS nicht empfohlen.
Neurologische Ereignisse
Neurologische Ereignisse (auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)), insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten getrübten Bewusstheitszustand, Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten neurologischen Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Kymriah-Infusion auftraten, betrug bei der B-Zell-ALL 8 Tage, bei DLBCL 6 Tage und bei FL 9 Tage. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug bei der B-Zell-ALL 7 Tage, bei DLBCL 13 Tage und bei FL 2 Tage.
Neurologische Ereignisse können während des CRS, nach dessen Abklingen oder ohne CRS erfolgen.
Die Patienten sollten auf neurologische Ereignisse überwacht werden. Um das Risiko neurologischer Nebenwirkungen (einschliesslich ICANS) (siehe oben) zu verringern oder die neurologischen Nebenwirkungen zu behandeln, können Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, eine unterstützende Behandlung erhalten, die auf der neuesten Leitlinie der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und/oder den entsprechenden lokalen institutionellen/akademischen Leitlinien basiert.
Infektionen und febrile Neutropenie
Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion dürfen erst dann mit der Kymriah-Behandlung beginnen, wenn die Infektion vollständig zurückgegangen ist. Vor der Kymriah-Infusion muss die Infektionsprophylaxe nach Leitlinien auf Basis der vorangegangenen Immunsuppression erfolgen.
Schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, traten bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig auf. Bei immunsupprimierten Patienten wurden Fälle von lebensbedrohlichen und tödlich verlaufenden opportunistischen Infektionen berichtet, einschliesslich disseminierte Pilzinfektionen und Virus-Reaktivierung (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen berücksichtigt werden und entsprechende diagnostischen Massnahmen durchgeführt werden. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls müssen prophylaktisch Antibiotika verabreicht und Untersuchungen zur Krankheitsüberwachung vor und während der Behandlung mit Kymriah durchgeführt werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und das Management von gleichzeitig auftretendem CRS erschweren. Die Möglichkeit von opportunistischen Infektionen des zentralen Nervensystems sollte bei Patienten mit neurologischen Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden und entsprechende diagnostische Untersuchungen sollten durchgeführt werden.
Febrile Neutropenie wurde bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig beobachtet und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Bei einer febrilen Neutropenie muss die Infektion beurteilt und mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden Therapien wie medizinisch indiziert entsprechend behandelt werden.
Bei Patienten, die nach der Kymriah-Infusion eine vollständige Remission erzielen, kann ein niedriger Immunglobulinspiegel das Infektionsrisiko erhöhen. Es muss auf Anzeichen und Symptome von Infektionen geachtet werden und dabei müssen das Alter des Patienten und die Leitlinien berücksichtigt werden.
Länger anhaltende Zytopenien
Patienten können nach der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion noch mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen und müssen in diesem Fall nach den Leitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die am Tag 28 nach der Kymriah-Behandlung Zytopenien hatten, gingen diese bei pädiatrischen ALL- und DLBCL-Patienten innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung und bei FL-Patienten innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter zurück. Eine länger anhaltende Neutropenie wird mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) besitzen das Potenzial, die Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verschlechtern und werden in den ersten 3 Wochen nach der Kymriah-Infusion und bis zum vollständigen Rückgang des CRS nicht empfohlen.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. T-Zell-Malignome sind nach der Behandlung hämatologischer Malignome mit BCMA- und CD19-gerichteten genetisch modifizierten autologen T-Zell-Immuntherapien, einschliesslich Kymriah, aufgetreten. Reife T-Zell-Malignome, einschliesslich CAR-positiver Tumoren, können bereits Wochen nach der Infusion auftreten und auch tödlich verlaufen. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome, einschliesslich solcher, die von T-Zellen ausgehen, überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte die Zulassungsinhaberin kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
Hypogammaglobulinämie
Hypogammaglobulinämie (IgG) und Agammaglobulinämie (IgG) können bei Patienten nach der Kymriah-Infusion auftreten. Der Immunglobulinspiegel muss nach der Behandlung mit Kymriah überwacht werden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln müssen je nach Alter des Patienten und Leitlinien Massnahmen wie Infektions- und Antibiotikaprophylaxe sowie Immunglobulinersatz getroffen werden.
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden Impfstoffen während oder nach der Kymriah-Behandlung wurde nicht untersucht. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Kymriah-Behandlung und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Kymriah nicht empfohlen.
Tumorlysesyndrom
Das Auftreten eines zum Teil schwerwiegenden Tumorlysesyndroms (TLS) wurde gelegentlich beobachtet. Als TLS-Risikominderung müssen Patienten mit erhöhter Harnsäure oder hoher Tumorlast vor der Kymriah-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome von TLS müssen überwacht und Ereignisse nach einheitlichen Behandlungsleitlinien behandelt werden.
Begleiterkrankungen
Patienten mit aktiven ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit eingeschränkter Funktion von Nieren, Leber, Lunge oder Herz wurden von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten reagieren wahrscheinlich empfindlicher auf die unten beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen daher eine besondere Überwachung.
Frühere Stammzelltransplantation
Es wird nicht empfohlen, dass Patienten Kymriah innerhalb von 4 Monaten nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, da das potenzielle Risiko einer sich verschlimmernden Graft-versus-Host-Disease (GVHD) besteht. Die Leukapherese zur Herstellung von Kymriah sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SCT erfolgen.
Virusreaktivierung
Eine Virusreaktivierung, wie z.B. Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, kann bei Patienten auftreten, die mit Medikamenten behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind und könnten zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen oder zum Tod führen.
Vorbehandlung mit einer Anti-CD19-Therapie
Die Erfahrung mit Kymriah ist begrenzt bei Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. Kymriah wird nicht empfohlen bei Patienten, die nach einer vorausgegangenen Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Leukämie entwickelten.
Interferenz mit serologischen Tests
Wegen geringfügiger Übereinstimmung kurzer genetischer Sequenzen zwischen dem lentiviralen Vektor für die Herstellung von Kymriah und HIV können einige handelsübliche Nukleinsäure-Amplifikations-Tests (NAT) zum Nachweis von HIV ein falsch-positives Ergebnis anzeigen.
Risiko für den Fötus
Tisagenlecleucel hat das Potenzial, eine maternale B-Zell-Lymphozytopenie zu verursachen, die ein Risiko für den Fötus darstellen könnte. Daher wird Kymriah nicht für schwangere Frauen empfohlen und die Planung einer möglichen Schwangerschaft nach der Kymriah-Therapie sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter müssen über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Gehalt an Natrium und Kalium
Dieses Arzneimittel enthält 24.3 bis 121.5 mg Natrium pro Dosiereinheit, entsprechend 1 bis 6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
Gehalt an Dextran 40 und Dimethylsulfoxid (DSMO)
Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Es wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Kymriah kann bei parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen. Alle Patienten müssen während der Infusionsdauer genau beobachtet werden.