Pharmakokinetik

Absorption
Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und Cmax proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf Cmax bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte Cmax um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6% CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, einschliesslich Brustkrebs, waren die Konzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit vergleichbar zu den ungebundenen Plasmakonzentrationen.
Metabolismus
Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib und erfolgt primär über Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Der primäre Metabolismus besteht überwiegend in der Hydroxylierung in einen Metaboliten (M20), der mit einer AUC von 77% der Muttersubstanz zirkuliert. Zudem zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-Metabolite (M2 und M18) mit einer AUC von 39% und 15% der Muttersubstanz. Diese zirkulierenden Metabolite sind aktiv und ähnlich wirksam wie Abemaciclib.
Elimination
Die geometrische mittlere Clearance (CL) von Abemaciclib betrug 21.8 l/h (39.8% CV) und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Abemaciclib bei Patienten betrug 29.3 Stunden (18% CV), 72.6 Stunden (23% CV) [M2], 35.3 Stunden (16% CV) [M20] und 47.5 Stunden (13% CV) [M18]). Nach einer oralen einzelnen Dosis [14C]-Abemaciclib wurden rund 81% der Dosis über die Faeces ausgeschieden und 3.4% im Urin. Der grösste Anteil der in die Faeces eliminierten Dosis (52%) bestand aus Metaboliten, 7% wurden als Abemaciclib eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Alter, Geschlecht und Körpergewicht hatten in einer Populations-basierten pharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition (135 Männer und 859 Frauen, Alter im Bereich 24 bis 91 Jahre, Bandbreite des Körpergewichts zwischen 36 kg und 175 kg).
Leberfunktionsstörungen
Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Abemaciclib und seiner aktiven Metaboliten. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung stieg die ungebundene AUC der aktiven Substanzen (Abemaciclib plus aktive Metaboliten) 2.69-fach und die Halbwertszeit verlängerte sich von 24 auf 55 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich zu reduzieren.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Clearance von Abemaciclib und seiner Metabolite ist gering. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung, Nierenerkrankung im Endstadium oder dialysepflichtigen Patienten liegen nicht vor.