Pharmakokinetik

Zelluläre Kinetik
Absorption
YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen. Die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden.
Nach Infusion von YESCARTA war bei den Anti-CD19-CAR-T-Zellen eine schnelle anfängliche Expansion zu beobachten, gefolgt von einem Rückgang auf Werte, die nach 3 Monaten fast dem Ausgangswert entsprachen.
Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7–14 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion auf. Alter (Spanne: 21 bis 80 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC und die Spitzenkonzentrationen von YESCARTA.
Bei Patienten mit DLBCL in ZUMA 1 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
Unter den Patienten in ZUMA-7 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut bei 25,84 Zellen/µl (Spanne: 0,04 bis 1173,25 Zellen/µl); diese ging bei den auswertbaren Patienten nach 3 Monaten auf das Ausgangsniveau (0,35 Zellen/μl; Spanne: 0,00 bis 28,44 Zellen/µl) zurück, aber die Zellen waren bei 12 von 30 auswertbaren Patienten bis 24 Monate nach der Behandlung noch nachweisbar.
Bei Patienten mit FL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 39,4 Zellen/µl (Spanne: 0,5-1415,4 Zellen/μl). Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut betrug nach der Infusion 8 Tage (Spanne: 8 bis 371 Tage). Nach 3 Monaten nahmen die Konzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen fast bis auf das Niveau zu Studienbeginn ab, und zwar auf einen Median von 0,4 Zellen/μl (Spanne: 0 bis 15,8 Zellen/μl).
Bei Patienten mit DLBCL und PMBCL in ZUMA-1 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n = 23) (557,1 Tage x Zellen/μl vs. 222,0 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 13 von 34 Patienten im fortlaufenden Ansprechen nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 21 von 34 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten.
Einige Patienten benötigten Tocilizumab/ICANS und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 75).
Unter den Patienten in ZUMA-7 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 142) um etwa 275% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 20) (28,9 Zellen/μl vs. 10,5 Zellen/ μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 142) war um etwa 417% höher als die entsprechende Konzentration bei Non-Respondern (n = 20) (292,9 Tage x Zellen/μl vs. 70,1 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 18 von 28 Patienten im fortlaufenden Ansprechen und mit auswertbaren CAR-T-Werten nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 10 von 28 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten. Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 112), hatten einen 215%- und 274%-fachen Anstieg der Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 58). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 77), 272% und 176% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 93).
Bei Patienten mit FL betrug die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Respondern (n = 79) im Vergleich zu Non-Respondern (n = 3) 37,62 Zellen/μ bzw. 35,31 Zellen/μl. Die mediane AUC0-28 betrug bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern 451,17 Zellen/μl•Tage bzw. 247,14 Zellen/μl•Tage.
Distribution
Es liegen keine Daten vor.
Metabolismus
Es liegen keine Daten vor.
Elimination
YESCARTA besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate nach der Infusion auf Hintergrundniveau (Spanne: 0,000 bis 28,410 Zellen/μl in ZUMA-1 und Spanne: 0,000 bis 28,440 Zellen in ZUMA-7). In ZUMA-1 wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen beobachtet. In ZUMA-5 wurden 2 Patienten mit sekundärer Expansion beobachtet.
Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 13 von 34 Patienten im fortlaufenden Ansprechen nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 21 von 34 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Alter (Spanne: 21–81 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 sowie auf die Spitzenkonzentration von YESCARTA.
Leberfunktionsstörungen
Untersuchungen zu Leberfunktionsstörungen mit YESCARTA wurden nicht durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Untersuchungen zu Nierenfunktionsstörungen mit YESCARTA wurden nicht durchgeführt.