Unerwünschte WirkungenErfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Studienteilnehmern stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Teilnehmer entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Teilnehmer in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Teilnehmer von einer Ausgangstherapie, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder ein NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern überein.
Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT und Postmarketing-Erfahrung ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin
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Häufigkeit
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Unerwünschte Wirkung
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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Selten
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Ausschlag pustulös
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Gelegentlich
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Hypophosphatämie
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Selten
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Hypomagnesiämie
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Psychiatrische Erkrankungen
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Häufig
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Abnormale Träume, Schlaflosigkeit1
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Gelegentlich
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Albtraum, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustand, Suizidgedanken
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Selten
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Aggression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung, Schlafwandeln
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Erkrankungen des Nervensystems
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Häufig
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Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz
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Gelegentlich
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Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität
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Gefässerkrankungen
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Gelegentlich
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Hypertonie
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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Selten
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Dyspnoe, Hypertrophie der Tonsillen
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
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Häufig
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Übelkeit, Diarrhoe, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen
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Gelegentlich
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Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
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Selten
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Tenesmus ani
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
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Häufig
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Ausschlag8
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Gelegentlich
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Pruritus
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Selten
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Allergische Dermatitis, Rosazea
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Nicht bekannt
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Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)†
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
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Gelegentlich
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Myalgie, Arthralgie
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Selten
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Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
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Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
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Selten
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Akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnstein, Nephrolithiasis
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
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Häufig
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Ermüdung
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Gelegentlich
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Asthenie, Malaise
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Selten
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Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Schmerz, Durst
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Untersuchungen
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Häufig
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Alaninaminotransferase erhöht9
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Gelegentlich
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Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Amylase erhöht, Hämoglobin erniedrigt
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Selten
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Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
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† Diese unerwünschte Wirkung wurde durch Postmarketing-Berichte identifiziert.
1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
Erfahrung nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Doravirin-haltigen Regime festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Laboranomalien
Die Prozentsätze der Studienteilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
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DRIVE-FORWARD
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DRIVE-AHEAD
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Laborparameter bevorzugter Begriff (Einheit)/Limit
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Pifeltro
+2 NRTI
Einmal täglich
N=383
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DRV+r
+2 NRTI
Einmal täglich
N=383
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DOR/3TC/TDF
Einmal täglich
N=364
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EFV/FTC/TDF
Einmal täglich
N=364
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Blutchemie
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Gesamt-Bilirubin (mg/dl)
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1,1 - <1,6 x ULN
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6%
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2%
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5%
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0%
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1,6 - <2,6 x ULN
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2%
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<1%
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2%
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0%
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≥2,6 x ULN
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<1%
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0%
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1%
|
<1%
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Kreatinin (mg/dl)
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>1,3 - 1,8 x ULN oder Anstieg von >0,3 mg/dl über den Ausgangswert
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4%
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6%
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3%
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2%
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>1,8 x ULN oder Anstieg von ≥1,5 x über den Ausgangswert
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4%
|
4%
|
3%
|
2%
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Aspartataminotransferase (IU/l)
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2,5 - <5,0 x ULN
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5%
|
4%
|
3%
|
3%
| |
≥5,0 x ULN
|
2%
|
2%
|
1%
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4%
| |
Alaninaminotransferase (IU/l)
| |
2,5 - <5,0 x ULN
|
4%
|
2%
|
4%
|
4%
| |
≥5,0 x ULN
|
2%
|
3%
|
1%
|
3%
| |
Alkalinphosphatase (IU/l)
| |
2,5 - <5,0 x ULN
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<1%
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1%
|
<1%
|
1%
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≥5,0 x ULN
|
0%
|
<1%
|
0%
|
<1%
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Lipase
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1,5 - <3,0 x ULN
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7%
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6%
|
6%
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4%
| |
≥3,0 x ULN
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3%
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4%
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2%
|
3%
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Kreatinkinase (IU/l)
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6,0 - <10,0 x ULN
|
3%
|
3%
|
3%
|
3%
| |
≥10,0 x ULN
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5%
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6%
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4%
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6%
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Cholesterin, nüchtern (mg/dl)
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≥300 mg/dl
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0%
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1%
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1%
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<1%
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LDL Cholesterol, nüchtern (mg/dl)
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≥190 mg/dl
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<1%
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4%
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<1%
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2%
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Triglyzeride, nüchtern (mg/dl)
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>500 mg/dl
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1%
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2%
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1%
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3%
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Jeder Teilnehmer wird nur einmal pro Parameter mit dem höchsten Toxizitätsgrad gezählt. Es werden nur Teilnehmer mit einem Ausgangswert und mindestens einem Behandlungswert für einen bestimmten Laborparameter einbezogen.
ULN = Upper limit of normal range.
Anmerkung: NRTI = FTC/TDF oder ABC/3TC.
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Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Doravirin als Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilfumarat (DOR/3TC/TDF) wurde in einer offenen, einarmigen Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bei 43 HIV-1-infizierten virologisch supprimierten und 2 therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren bis Woche 96 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war dem bei Erwachsenen ähnlich.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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