Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX07
Wirkungsmechanismus
Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampyra das Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Vermutlich werden durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung mehr Impulse im zentralen Nervensystem weitergeleitet.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Fampridin Retardtabletten (10 mg zweimal täglich) zur Verbesserung der Gehfähigkeit bei Patienten mit Gehbehinderung bei allen schubförmig-remittierenden und progressiven Formen der MS wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, konfirmatorischen Studien der Phase III untersucht (MS-F203, MS-F204 und 218MS305). Der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung der Gehfähigkeit zeigten, war unabhängig von einer begleitenden immunmodulatorischen Therapie (einschliesslich Interferone, Glatirameracetat, Fingolimod und Natalizumab). Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit basierend auf dem Ausmass der Gehbehinderung, des Alters, dem Geschlecht oder dem Body-Mass-Index festgestellt. Responder / Non-Responder konnten im Allgemeinen innerhalb von 2-4 Wochen nach Behandlungsbeginn identifiziert werden.
Studien MS-F203 und MS-F204
Der primäre Endpunkt in den Studien MS-F203 und MS-F204 war die Ansprechrate im Hinblick auf die Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem «Timed 25 Foot Walk»-Test (T25FW). Ein Responder war definiert als Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Kontrollen in der Doppelblindphase eine konsistent höhere Gehgeschwindigkeit zeigte, als im Vergleich zu dem bei fünf Kontrollen ohne Behandlung erreichten Höchstwert.
Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8% vs. 8,3%, p<0,001; MS-F204: 42,9% vs. 9,3%, p<0,001).
Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3% vs. 5,3% unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3% vs. 7,8% (p<0,001) (MS-F204).
Die Verbesserung zeigte sich rasch (innerhalb weniger Wochen) nach Beginn der Behandlung mit Fampyra.
Es wurden statistisch und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Gehfähigkeit beobachtet, wobei die Messung auf der 12 Elemente umfassenden Gehskala für Multiple Sklerose erfolgte.
Tabelle 1: Studien MS-F203 und MS-F204

Studie 218MS305
Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Wertes um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95% KI: [1,06, 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.
Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten ausserdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15% gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.
Darüber hinaus zeigten Patienten mit Fampyra-Behandlung eine statistisch signifikante mittlere Verbesserung des Körper-Scores der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) im Vergleich zu Placebo (LSM-Unterschied -3,31, p<0,001).
Tabelle 2: Studie 218MS305

*Intent-to-Treat-Kollektiv = 633; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate
Abbildung 1: Veränderung des MSWS-12 Scores im Zeitverlauf (LS Mean, ITT Population)

Für fehlende Datenpunkte bei Post-Baseline Besuchen wurde Multiple Imputation angewendet, ausser bei FU wo beobachtete Daten verwendet wurden.
Hinweise:
1.Die Baseline ist definiert als Mittelwert der Screening und Tag 1 Besuche.
2.Durchgezogene Linien bezeichnen den Standardfehler für die mittlere LS-Änderung bei jedem Besuch. Für FU wurde der Mittelwert aufgetragen.
3.Der LS-Mittelwert und der Standardfehler basieren auf dem MMRM-Modell unter Verwendung einer üblichen Varianz-AR (1) -Varianz-Covarianz Matrixstruktur. Behandlung, Zeit und Behandlung nach Zeitinteraktion wurden als erklärende Variablen in das Modell aufgenommen, wobei EDSS, Baseline MSWS-12, Baseline TUG-Geschwindigkeit, Alter und vorangehende Aminopyridin Einnahme als Kovariaten angepasst wurden.
4.Eine negative Veränderung zeigt eine Verbesserung des Gehens an.
Abkürzungen: MSWS-12 = Multiple Sclerosis Walking Scale-12; MMRM = Mixed model for repeated measures; FU = 2 Wochen Follow-up; LS = Least Squares.
Studie 218MS401
Bei der Studie 218MS401 handelte es sich um eine multinationale Phase-IV-Beobachtungsstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fampyra in der alltäglichen medizinischen Praxis. Die Studienpopulation umfasste 4646 MS-Patienten (65,75% weiblich; medianes Alter 52,6 Jahre).
Insgesamt entsprach das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil (Langzeitsicherheit für bis zu 12 Monate) dem bekannten Sicherheitsprofil von Fampyra und es ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken.
Die Analyse der Wirksamkeitsdaten nach Markteinführung in Studie 218MS401 zeigte, dass die Langzeitbehandlung mit Fampyra (für bis zu 12 Monate) beständige Verbesserungen der Patienteneinschätzungen zum physischen und psychischen Wohlbefinden gemäss MSIS-29 und der ärztlichen CGI I-Bewertung in Bezug auf das Gehvermögen erbrachten.