Pharmakokinetik

Absorption
Fampridin wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Fampridin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht; die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95%. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Absorption von Fampridin im Vergleich zu einer Formulierung von Fampyra in Lösung. Dies bewirkt einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Absorptionsrate.
Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin etwa 2-7% (10 mg-Dosis). Diese geringfügige Verringerung der AUC sollte nicht mit einer Verschlechterung der Wirksamkeit einhergehen. Der Anstieg der Cmax beträgt zwischen 15 und 23%. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und den Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra nüchtern einzunehmen.
Distribution
Fampridin ist ein fettlöslicher Wirkstoff und überwindet leicht die Blut-Hirnschranke. Fampridin wird grösstenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (97-99%) und weist ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg auf.
Metabolismus
Fampridin wird durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridinsulfat konjugiert. In vitro wurde keine pharmakologische Wirkung der Fampridin-Metaboliten gegenüber selektierten Kaliumkanälen festgestellt.
Die 3-Hydroxylierung von Fampridin zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin durch humane Lebermikrosomen wird durch zwei oder mehr Enzyme mit unterschiedlicher Kinetik katalysiert. Ausgehend von Korrelationsanalysen, chemischen Inhibitionsstudien und Inkubation mit rekombinanten humanen CYP-Enzymen, ist Cytochrom P450 Isoenzym 2E1 (CYP2E1) das wichtigste für die 3-Hydroxylierung von Fampridin verantwortliche Enzym.
Die Behandlung von gezüchteten menschlichen Hepatozyten mit Fampridin hatte eine geringe bis gar keine Wirkung auf die Induktion der Enzymaktivitäten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5.
Elimination
Den Haupteliminierungsweg für Fampridin stellt die renale Exkretion dar, wobei etwa 90% der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden wird. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter wesentlich höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Die fäkale Exkretion beläuft sich auf weniger als 1% der verabreichten Dosis.
Linearität/Nicht-Linearität
Fampyra ist durch eine lineare (dosisproportionale) Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 6 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und zu einem geringeren Umfang die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nimmt proportional zur Dosis zu. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gibt es bei Einnahme der empfohlenen Dosis keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Fampridin. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung erfolgt die Akkumulation relativ zum Grad der Funktionsstörung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9mal höher sind als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.
Ältere Patienten
Fampyra wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin-Clearance bekanntermassen mit zunehmendem Alter verringert, sollte bei älteren Patienten eine Kontrolle der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
Geschlecht
Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Plasmakonzentration von Fampridin bei weiblichen Patienten im Vergleich zu männlichen Patienten moderat höher war. Dieser moderate Unterschied macht keine Dosisanpassung erforderlich.
Ethnizität
Es gibt nicht genügend Daten über nicht-kaukasische Patienten, um den Effekt der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Fampyra zu bewerten.