Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Einnahme von Filmtabletten liegen die Spitzenkonzentrationen von Gilteritinib bei gesunden Probanden und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML bei einem mittleren Tmax etwa zwischen 4 und 6 Stunden. Die mittlere Steady-State-Maximalkonzentration (Cmax) beträgt 282,0 ng ml-1 (CV% = 50,8) und die (Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve innerhalb eines 24-Stunden-Dosierungsintervalls) AUC0–24 beträgt 6.180 ng ml-1 Std. (CV% = 46,4) nach einmal täglicher Einnahme von 120 mg Gilteritinib. Die Steady-State-Plasma-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen mit einmal täglicher Einnahme erreicht, bei etwa 10-facher Akkumulation.
Auswirkung von Nahrungsmitteln:
Bei gesunden Erwachsenen sanken Cmax und AUC von Gilteritinib um etwa 26% bzw. weniger als 10%, wenn eine Einzeldosis von 40 mg Gilteritinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, im Vergleich zur Gilteritinib-Exposition in nüchternem Zustand. Die mittlere Tmax war um 2 Stunden verzögert, wenn Gilteritinib mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.
Distribution
Die Populationsschätzung des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens betrug 1092 Liter bzw. 1100 Liter. Diese Daten weisen darauf hin, dass Gilteritinib weitreichend ausserhalb des Plasmas verteilt wird, was auf eine weitreichende Gewebeverteilung hindeutet. Die In-vivo-Plasmaproteinbindung bei Menschen beträgt etwa 90% und Gilteritinib bindet primär an Albumin.
Metabolismus
Basierend auf In-vitro-Daten wird Gilteritinib hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt. Die Hauptmetaboliten bei Menschen umfassen M17 (entstehen durch N-Dealkylierung und -Oxidation), M16 und M10 (entstehen beide durch N-Dealkylierung) und wurden bei Tieren beobachtet. Keiner dieser drei Metaboliten überschreitet 10% der Gesamtexposition der Muttersubstanz. Die pharmakologische Aktivität von Metaboliten gegen FLT3- und AXL-Rezeptoren ist nicht bekannt.
Elimination
Nach einer Einzeldosis [14C]-Gilteritinib wird Gilteritinib hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden, wobei 64,5% der verabreichten Gesamtdosis im Stuhl nachweisbar sind. Etwa 16,4% der Gesamtdosis wurde über den Urin ausgeschieden als unverändertes Arzneimittel und Metaboliten. Die Plasmakonzentrationen von Gilteritinib sanken auf bi-exponentielle Weise mit einem Populationsmittel für die geschätzte Halbwertszeit von 113 Stunden. Basierend auf dem Populations-PK-Modell beträgt die geschätzte scheinbare Clearance (CL/F) 14,85 l·Std.-1.
Linearität/Nicht Linearität
Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML weist Gilteritinib in Dosen von 20 mg bis 450 mg einmal täglich eine lineare, dosisproportionale Pharmakokinetik auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt um den Einfluss von intrinsischen und extrinsischen Kovariaten zu untersuchen: Für die vorausberechnete Exposition mit Gilteritiinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML ergab die Kovariatenanalyse, dass Alter (20 bis 90 Jahre) und Körpergewicht (36 bis 157 kg) statistisch signifikant waren, wobei jedoch der Unterschied in der Exposition mit Gilteritinib weniger als das Doppelte war.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Gilteritinib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber ungebundenem Gilteritinib bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit der vergleichbar ist, die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde. Gilteritinib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.
Die Wirkung einer leichten Leberfunktionsstörung auf die Gilteritinib-Exposition wurde auch mithilfe des Populations-PK-Modells beurteilt. Die Ergebnisse zeigen nur geringfügige Unterschiede in der vorhergesagten Steady-State-Gilteritinib-Exposition im Verhältnis zu einem typischen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer AML mit normaler Leberfunktion. Gilteritinib wurde nicht untersucht in Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class C).
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Gilteritinib wurde in 9 Probanden mit schwerer (CrCL 15 - <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium (CrCL <15 ml/min) untersucht. Eine 1,4-fache Erhöhung der durchschnittlichen Cmax und eine 1,5-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUCinf von Gilteritinib wurde beobachtet in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es sind keine klinischen Daten in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verfügbar.
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung.