Zusammensetzung

Wirkstoffe
Beclometasondipropionat, Formoterolfumarat-Dihydrat und Glycopyrroniumbromid.
Hilfsstoffe
Ethanol 8.856 mg, Salzsäure, Norfluran (Treibmittel).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trimbow 87/5/9
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit ≥1 Exazerbation in den letzten 12 Monaten, die unter einer Kombination mit einem inhalierten Kortikosteroid und einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten oder einer Kombination mit einem lang wirksamen Beta-2-Agonisten und einem lang wirksamen Muskarin-Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind (siehe Eigenschaften/Wirkungen bezüglich Ergebnisse zu COPD-Symptomen und Exazerbationen).
Trimbow 172/5/9
Asthma
Erhaltungstherapie bei Asthma und zur Verbesserung der Lungenfunktion bei Erwachsenen, deren Asthma durch eine kombinierte Erhaltungstherapie mit einem lang wirksamen Beta2-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend kontrolliert ist.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
COPD
Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow 87/5/9 zweimal täglich.
Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow 87/5/9 zweimal täglich.
Die Patienten sind anzuweisen, Trimbow jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Falls im Zeitraum zwischen den Inhalationen Symptome auftreten, sollte zur sofortigen Linderung ein inhalativer, kurzwirksamer Beta-2-Agonist angewendet werden.
Asthma
Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow 172/5/9 zweimal täglich.
Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen Trimbow 172/5/9 zweimal täglich.
Die Patienten sind anzuweisen, Trimbow jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben.
Falls in dem Zeitraum zwischen zwei Dosen Symptome auftreten, sollte zur sofortigen Linderung ein inhalativer, kurzwirksamer Beta-2-Agonist angewendet werden.
Der klinische Zustand sollte regelmässig neu vom Arzt beurteilt werden, um sicherzustellen, dass der Patient Beclometason immer in einer geeigneten Kombination erhält. Eine Änderung der Kombination sollte nur auf ärztliche Anordnung erfolgen und es sollte immer die niedrigste Kombination/Dosis festgelegt werden, die ausreicht, um eine wirksame Kontrolle der Symptome aufrechtzuerhalten. Die Dosis wird nur auf ärztlichen Rat hin geändert.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥50 bis < 80 ml/min/1,73 m2) bis mittelschwerer (GFR ≥30 bis < 50 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung kann Trimbow in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) sollte, insbesondere wenn diese mit einer starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, die Anwendung von Trimbow nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von Trimbow bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) vor. Das Arzneimittel ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen begründeten Nutzen von Trimbow 87/9/5 bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trimbow 172/5/9 bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in der Indikation Asthma ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zur Inhalation.
Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder sonstiges medizinisches Fachpersonal dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig angewendet wird, und auch regelmässig die richtige Inhalationstechnik des Patienten überprüfen, (siehe «Hinweise zur Anwendung» weiter unten). Der Patient sollte angewiesen werden, die Packungsbeilage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise, wie in der Packungsbeilage beschrieben, zu befolgen.
Der Inhalator ist mit einem Dosiszähler oder einer Dosisanzeige ausgestattet, der/die anzeigt, wie viele Sprühstösse noch verfügbar sind.
Bei den Druckbehältnissen mit 60 und 120 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis von Trimbow 87/5/9 und Trimbow 172/5/9 drückt, ein Sprühstoss der Lösung freigesetzt und der Dosiszähler zählt um eins herunter.
Das Herunterfallen des Inhalators kann bewirken, dass der Dosiszähler weiter zählt.
Hinweise für den Gebrauch
Vorbereiten des Inhalators
Vor der ersten Anwendung des Inhalators sollte der Patient einen Sprühstoss in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen (Vorbereitung). Vor dieser Vorbereitung sollte der Dosiszähler der Druckbehältnisse mit 60 oder 120 Hüben die Zahlen 61 bzw. 121 anzeigen. Nach der Vorbereitung sollte der Dosiszähler die Zahlen 60 bzw. 120 anzeigen.
Anwenden des Inhalators
Die Patienten sollen bei der Inhalation aus dem Inhalator aufrecht stehen oder sitzen. Die nachfolgenden Schritte sollen eingehalten werden.
WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 sollten nicht überhastet vorgenommen werden:
1.Die Patienten sollen die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
2.Die Patienten sollen langsam und so tief wie möglich ausatmen, ohne sich dabei unwohl zu fühlen, um die Lunge zu leeren.
3.Die Patienten sollen den Inhalator mit dem Behälterboden senkrecht nach oben halten und das Mundstück zwischen die Zähne nehmen, ohne auf das Mundstück zu beissen. Die Lippen sollten dann das Mundstück umschliessen, mit der Zunge flach unter dem Mundstück.
4.Gleichzeitig sollen die Patienten langsam und tief durch den Mund einatmen, bis die Lunge gefüllt ist (dies sollte etwa 4-5 Sekunden dauern). Unmittelbar nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollen sie fest auf den oberen Teil des Druckbehältnisses drücken, um einen Sprühstoss freizusetzen.
5.Die Patienten sollen dann den Atem so lange wie möglich anhalten, anschliessend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollen nicht in den Inhalator hinein ausatmen.
6.Anschliessend sollen die Patienten den Dosiszähler bzw. die Dosisanzeige überprüfen, um sicherzugehen, dass dieser/diese entsprechend heruntergezählt hat.
Um den zweiten Sprühstoss zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator etwa 30 Sekunden weiterhin senkrecht halten und anschliessend die Schritte 2 bis 6 wiederholen.
Sollte nach der Inhalation ein feiner Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, so ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.
Nach der Anwendung sollen die Patienten den Inhalator mit der Schutzkappe für das Mundstück verschliessen und den Dosiszähler/Dosisanzeiger überprüfen.
Nach der Inhalation sollen die Patienten mit Wasser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Ersatz des Inhalators
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler bzw. der Dosisanzeiger die Zahl «20» anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Zähler/Anzeiger den Wert «0» zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Menge dann möglicherweise nicht mehr ausreicht, um eine vollständige Dosis abzugeben.
Zusätzliche Hinweise für besondere Patientengruppen
Für Patienten mit wenig Kraft in den Händen kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird das Druckbehältnis mit beiden Zeigefingern von oben und der Boden des Inhalators mit beiden Daumen von unten gehalten.
Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Aerosolstösse mit der Einatmung zu synchronisieren, können den Spacer verwenden, der gemäss der Herstelleranleitung zu reinigen ist. Sie sollen durch ihren Arzt oder Apotheker in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden und ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in die Lunge zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Verwendung des Spacers erreichen, indem er ohne Verzögerung zwischen dem Abgeben des Sprühstosses und der Inhalation einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer macht. Alternativ können die Patienten auch, wie in der Anleitung des Spacers beschrieben, nach Abgabe des Sprühstosses einfach (durch den Mund) einund ausatmen, um so das Arzneimittel aufzunehmen. Siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Pharmakokinetik.
Reinigung
Zur regelmässigen Reinigung des Inhalators sollen die Patienten wöchentlich die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Aussenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuch abwischen. Sie dürfen das Druckbehältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Wasser oder andere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht zur Akuttherapie
Trimbow ist nicht angezeigt zur Behandlung akuter Episoden von Bronchospasmen oder akuter Exazerbationen bei COPD (d.h. als Notfallmedikation).
Überempfindlichkeit
Nach der Anwendung von Trimbow ist von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp berichtet worden. Bei Anzeichen auf eine allergische Reaktion und insbesondere Angioödem (einschliesslich Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken sowie Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag muss Trimbow unverzüglich abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Es kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit stärkerem Giemen und Atemnot unmittelbar nach der Anwendung verbunden ist. Dieser sollte sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator (zur Bedarfstherapie) behandelt werden. Trimbow sollte umgehend abgesetzt, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.
Verschlechterung der Symptome
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Trimbow nicht abrupt zu beenden. Wenn Patienten die Behandlung als ineffektiv empfinden, sollten sie die Behandlung fortsetzen und sich an einen Arzt wenden. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie deutet auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung hin, was ein Überdenken der Therapie erforderlich macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Symptome ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend ärztlich untersucht werden.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Aufgrund des langwirksamen Beta-2-Agonisten und des langwirksamen Muskarin-Antagonisten sollte Trimbow bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden: Herzrhythmusstörungen, insbesondere atrioventrikulärer Block dritten Grades und Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmässiger Herzschlag einschliesslich Vorhofflimmern), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzerkrankungen (insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz), okklusive Gefässerkrankungen (insbesondere Arteriosklerose), arterielle Hypertonie und Aneurysma.
Ausserdem wurde bei Präparaten mit Beta-2-Agonisten wie Trimbow von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie Trimbow, sollten Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
Vorsicht ist ausserdem geboten bei der Behandlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc >450 Millisekunden bei Männern bzw. >470 Millisekunden bei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimittel hervorgerufen worden sein kann. Diese Patienten waren von klinischen Studien mit Trimbow ausgeschlossen. Die begrenzten Daten zu asthmatischen Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren deuten darauf hin, dass bei diesen Patienten auch das Risiko für Nebenwirkungen wie lokale Pilzinfektionen oder Dysphonie erhöht ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
Bei einer Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herzrhythmusstörungen darauf zu achten, dass Trimbow mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird.
Vorsicht ist ausserdem geboten, wenn Trimbow von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokaliämie angewendet wird.
Hypokaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.
Pneumonierisiko bei COPD-Patienten (Indikation von Trimbow 87/5/9)
Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschliesslich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmass des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.
Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.
Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.
Systemische Kortikosteroid-Wirkungen
Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Die Tagesdosis Trimbow 87/5/9 entspricht einer mittelhohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids, die von Trimbow 172/5/9 einer hohen Dosis; generell treten diese Wirkungen viel weniger wahrscheinlich auf als mit oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung, verringerte Knochenmineraldichte und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggression (siehe Unerwünschte Wirkungen). Es ist deshalb wichtig, dass der Patient regelmässig kontrolliert und das inhalative Kortikosteroid auf die niedrigste Dosis reduziert wird, mit der eine wirksame Asthmakontrolle aufrechterhalten werden kann (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
Bei systemischer und topischer (einschliesslich inhalierter) Anwendung von Kortikosteroid kann über Sehstörung berichtet werden.
Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder Sehstörungen aufweist, sollte eine Überweisung an einen Ophthalmologen zur Abklärung von möglichen Ursachen der Sehstörungen in Betracht gezogen werden, einschliesslich Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), über die nach systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurde.
Hyperglykämie
Unter inhalativen Kortikosteroiden wurde über erhöhte Blutzuckerspiegel bei Diabetespatienten berichtet. Bei einer Verschreibung von Trimbow an Patienten mit Diabetes sollte dies berücksichtigt werden.
Dieses Arzneimittel enthält 8,856 mg Ethanol pro Sprühstoss, entsprechend 17,712 mg pro zwei Sprühstösse. Es besteht theoretisch die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.
Fertilität
Es wurden keine spezifischen Studien mit Trimbow zur Sicherheit hinsichtlich der Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, könnte es möglicherweise zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die die renalen Ausscheidungsmechanismen beeinflussen (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
Die Auswirkungen der Hemmung des organischen Kationentransports (mit Cimetidin als Hemmer der Transporter OCT2 und MATE1) in den Nieren auf die Verteilung von inhaliertem Glycopyrronium zeigte einen begrenzten Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUC0-t) um 16% und eine geringfügige Abnahme der renalen Clearance um 20%, die auf die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin zurückzuführen waren.
Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kortikosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Allerdings kann die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Cobicistat) nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Arzneimittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In Bezug auf Formoterol
Nicht kardioselektive Betablocker (einschliesslich Augentropfen) sind bei Patienten, die Formoterol inhalieren, zu vermeiden. Ist eine solche Gabe zwingend erforderlich, wird die Wirkung von Formoterol vermindert oder aufgehoben.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln kann potenziell additive Wirkungen haben. Daher ist bei gleichzeitiger Verordnung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Antihistaminika, Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschliesslich Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie z.B. Furazolidon und Procarbazin, kann hypertensive Reaktionen hervorrufen.
Bei Patienten, die begleitend eine Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.
Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.
In Bezug auf Glycopyrronium
Die langfristige gemeinsame Anwendung von Trimbow mit anderen Anticholinergika-haltigen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Schwangerschaft, Stillzeit

Zur Anwendung des Treibmittels Norfluran (HFA134a) beim Menschen während der Schwangerschaft oder Stillzeit gibt es keine relevanten Erfahrungen oder Nachweise für Sicherheitsprobleme. In tierexperimentellen Studien zur Wirkung von HFA134a auf die reproduktive Funktion und die embryofetale Entwicklung konnten jedoch keine klinisch relevanten Nebenwirkungen festgestellt werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Trimbow bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Es ist bekannt, dass Glukokortikoid-haltige Arzneimittel die frühe Schwangerschaft beeinflussen, während Beta-2-sympathomimetische Wirkstoffe wie Formoterol tokolytische Wirkungen haben. Daher soll aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Trimbow während der Schwangerschaft und während der Geburt vermieden werden.
Trimbow soll nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. Säuglinge und Neugeborene von Müttern, die erhebliche Mengen an Trimbow erhalten, sind auf eine Nebennierensuppression zu überwachen.
Wenn eine Behandlung mit Trimbow 172/5/9 während der Schwangerschaft erforderlich ist, sollte die geringste wirksame Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
Stillzeit
Es liegen keine relevanten klinischen Daten zur Anwendung von Trimbow beim Menschen während der Stillzeit vor.
Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass Beclometasondipropionat und seine Metaboliten ebenfalls in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob Formoterol oder Glycopyrronium (einschliesslich ihrer Metaboliten) in die Muttermilch übergehen, sie wurden jedoch in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen. Anticholinergika wie Glycopyrronium können die Laktation möglicherweise unterdrücken.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trimbow verzichtet werden soll/die Behandlung mit Trimbow zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unter Trimbow am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit COPD oder Asthma sind Dysphonie (0,3 % bzw. 1,5 %) und orale Candidose (0,8% bzw. 0,3 %), die üblicherweise mit inhalativen Kortikosteroiden auftreten können, Muskelkrämpfe (0,4% bzw. 0,2 %)), die auf den enthaltenen langwirksamen Beta-2-Agonisten zurückgeführt werden können, und Mundtrockenheit (0,4% bzw. 0,5 %)), eine typische Wirkung von Anticholinergika.
Tendenziell treten bei Asthmapatienten die unerwünschten Wirkungen in den ersten 3 Monaten nach Einleitung der Therapie auf und werden bei längerer Anwendung (nach 6 Monaten Behandlung) seltener.
Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Beclometasondipropionat/Formoterol/Glycopyrronium, die im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen aufgetreten sind, sowie Nebenwirkungen, die für die auf dem Markt erhältlichen Einzelkomponenten bekannt sind, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pneumonie (bei COPD-Patienten), Pharyngitis, orale Candidose, Harnwegsinfektion1, Nasopharyngitis1.
Gelegentlich: Grippe1, orale Pilzinfektion, Candidose des Oropharynx, Candidose des Ösophagus, Pilzinfektion des (Mund-)Rachenraumes, Sinusitis1, Rhinitis1, Gastroenteritis1, vulvovaginale Candidose1.
Selten: (Pilz-)Infektion der unteren Atemwege.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Granulozytopenie1.
Sehr selten: Thrombozytopenie1.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Dermatitis1.
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Erythem und Ödem von Lippen, Gesicht, Augen und Pharynx.
Endokrine Erkrankungen
Sehr selten: Nebennierensuppression1.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperglykämie.
Selten: Verminderter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Unruhe1.
Häufigkeit nicht bekannt: Psychomotorische Hyperaktivität1, Schlafstörungen1, Angstzustände, Depression1, Aggression1, Verhaltensänderungen1.
Selten: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerz.
Gelegentlich: Tremor, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung1, Hypoästhesie1.
Selten: Hypersomnie.
Augenerkrankungen
Sehr selten: Glaukom1, Katarakt1.
Häufigkeit nicht bekannt: Verschwommenes Sehen1.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Otosalpingitis1.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Vorhofflimmern, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Tachykardie, Tachyarrhythmie1, Palpitationen.
Selten: Angina pectoris (stabil1 und instabil), ventrikuläre und supraventrikuläre Extrasystolen1, Knotenrhythmus, Sinusbradykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hyperämie1, Hautrötung1, Hypertonie.
Selten: Austritt von Blut.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dysphonie.
Gelegentlich: Asthmakrise1, Husten, Husten mit Auswurf1, Rachenreizung, Epistaxis1, Pharynxerythem.
Selten: Paradoxer Bronchospasmus1, Exazerbation des Asthmas, Schmerzen im Oropharynx, Rachenentzündung, Halstrockenheit.
Sehr selten: Dyspnoe1.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Diarrhö1, Mundtrockenheit, Dysphagie1, Übelkeit, Dyspepsie1, brennendes Gefühl auf den Lippen1, Zahnkaries1, (aphthöse) Stomatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag1, Urtikaria, Pruritus, Hyperhidrose1.
Selten: Angioödem1.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerz in den Extremitäten1, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen1.
Sehr selten: Wachstumsverzögerung1.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Dysurie, Harnretention, Nephritis1.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Ermüdung1.
Selten: Asthenie.
Sehr selten: Peripheres Ödem1.
Untersuchungen
Gelegentlich: C-reaktives Protein erhöht1, Thrombozytenzahl erhöht1, freie Fettsäuren erhöht1, Insulin im Blut erhöht1, Ketonkörper im Blut erhöht1, Kortisol erniedrigt1.
Selten: Blutdruck erhöht1, Blutdruck erniedrigt1.
Sehr selten: Knochendichte erniedrigt1.
1 Nebenwirkungen, die bei mindestens einem der Einzelwirkstoffe in der Fachinformation des Arzneimittels aufgeführt sind, aber bei der klinischen Entwicklung von Trimbow nicht beobachtet wurden.
Unter den beobachteten Nebenwirkungen sind die folgenden typischerweise verbunden mit:
Beclometasondipropionat: Pneumonie, orale Pilzinfektionen, Pilzinfektion der unteren Atemwege, Dysphonie, Rachenreizung, Hyperglykämie, psychiatrische Erkrankungen, Kortisol erniedrigt, verschwommenes Sehen.
Formoterol: Hypokaliämie, Hyperglykämie, Tremor, Palpitationen, Muskelkrämpfe, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Blutdruck erhöht, Blutdruck erniedrigt, Vorhofflimmern, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris (stabil und instabil), ventrikuläre Extrasystolen, Knotenrhythmus.
Glycopyrronium: Glaukom, Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitationen, Mundtrockenheit, Zahnkaries, Dysurie, Harnretention, Harnwegsinfektion.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Trimbow kann die typischen Anzeichen und Symptome der Wirkungen der Einzelwirkstoffe zeigen, darunter auch solche, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika auftreten und mit den bekannten Klasseneffekten inhalativer Kortikosteroide übereinstimmen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln und gegebenenfalls eine geeignete Überwachung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03AL09
Wirkmechanismus
Pharmakodynamik
Trimbow enthält Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium in einer Lösungszubereitung, die in einem Aerosol mit extrafeinen Partikeln mit einem medianen massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von ca. 1,1 Mikrometer und einer gemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trimbow sind im Durchschnitt viel kleiner als Partikel in Zubereitungen ohne extrafeine Partikelgrösse. Im Fall von Beclometasondipropionat führt dies zu einer stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keine extrafeine Partikelgrössenverteilung aufweisen (100 Mikrogramm Beclometasondipropionat der extrafeinen Formulierung von Trimbow entsprechen 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer Formulierung ohne extrafeine Partikel).
Beclometasondipropionat
Beclometasondipropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atemwegserkrankungen wie COPD eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Rezeptoren im Zytoplasma, was zu einer verstärkten Transkription von Genen führt, die für antiinflammatorische Proteine kodieren.
Formoterol
Formoterol ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1-3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe einer Einzeldosis 12 Stunden lang an.
Glycopyrronium
Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie eingesetzt wird. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf einer Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholin auf die Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur und der daraus folgenden Weitung der Atemwege. Glycopyrroniumbromid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4-fach grössere Selektivität für humane M3-Rezeptoren im Vergleich zum humanen M2-Rezeptor.
Klinische Wirksamkeit
Trimbow 87/5/9
COPD
Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zur COPD mit Trimbow 87/5/9 umfasste zwei 52-wöchige aktiv kontrollierte Studien. In der Studie TRILOGY wurde Trimbow verglichen mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) (1.368 randomisierte Patienten). In der Studie TRINITY wurde Trimbow verglichen mit Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich). Zusätzlich wurden die Wirkungen verglichen mit einer freien Dreifachkombination, bestehend aus einer fixen Kombination Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) (2.691 randomisierte Patienten). Beide Studien wurden bei Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD mit stark bis sehr stark eingeschränkter Lungenfunktion (FEV1 kleiner als 50% des Normwerts), Symptomen mit einem Score von 10 oder mehr im COPD Assessment Test (CAT) und mindestens einer COPD-Exazerbation im vorangegangenen Jahr durchgeführt. In den beiden Studien wendeten circa 20% der Patienten den AeroChamber-Plus-Spacer an.
Ausserdem wurden zwei Phase-IIIb-Studien durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Trimbow zu bestätigen. TRISTAR war eine 26-wöchige aktiv kontrollierte unverblindete Studie (1.157 randomisierte Patienten), in der Trimbow mit einer freien Kombination, bestehend aus einer Fixkombination aus Fluticason/Vilanterol 92/22 Mikrogramm Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich), verglichen wurde. TRIBUTE war eine 52-wöchige aktiv kontrollierte Studie (1.532 randomisierte Patienten), in der Trimbow mit einer Fixkombination aus Indacaterol/Glycopyrronium 85/43 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) verglichen wurde. Beide Studien wurden mit einer ähnlichen Population von COPD-Patienten durchgeführt wie die Studien TRILOGY und TRINITY.
Reduktion von COPD-Exazerbationen
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 23% (Rate: 0,41 versus 0,53 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,005). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 20% (Rate: 0,46 versus 0,57 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,003). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium verringerte Trimbow die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 15% (Rate: 0,50 versus 0,59 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,043). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trimbow zudem die Häufigkeit schwerer Exazerbationen (d.h. ohne mittelschwere Exazerbationen) um 32% (Rate: 0,067 versus 0,098 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,017). Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede beobachtet (Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen: 0,46 versus 0,45 Ereignisse pro Patient pro Jahr).
Darüber hinaus führte Trimbow sowohl im Vergleich mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol als auch im Vergleich zu Tiotropium zu einer signifikant verlängerten Zeit bis zur ersten Exazerbation (Hazard Ratio 0,80 bzw. 0,84; p = 0,020 bzw. 0,015), während es zwischen Trimbow und der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium keine Unterschiede gab (Hazard Ratio 1,06).
Auswirkungen auf die Lungenfunktion
Prä-Dosis FEV1
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die Prä-Dosis FEV1 unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 81 ml und nach 52 Behandlungswochen um 63 ml verbessert. Im Vergleich zu Tiotropium war die Prä-Dosis FEV1 unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 51 ml und nach 52 Behandlungswochen um 61 ml verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch signifikant (p <0,001).
Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination aus einer Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede festgestellt (Unterschied bei der Prä-Dosis FEV1 von 3 ml nach 52 Behandlungswochen).
2-h post-dose FEV1
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die FEV1 2 Stunden nach Inhalation unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 117 ml und nach 52 Behandlungswochen um 103 ml signifikant verbessert (p <0,001). Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.
Inspiratorische Kapazität (IC)
Im Vergleich zu Tiotropium war die IC unter Trimbow nach 26 Behandlungswochen um 39 ml (p = 0,025) und nach 52 Behandlungswochen um 60 ml (p = 0,001) signifikant verbessert. Beim Vergleich von Trimbow mit der freien Dreifachkombination wurden ähnliche Wirkungen beobachtet. Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRINITY bestimmt.
Auswirkungen auf die Symptomatik
Trimbow führte nach 26 Behandlungswochen zu einer signifikanten Besserung der Dyspnoe (bestimmt mittels Transitional Dyspnoea Index [TDI]) im Vergleich zum Ausgangswert (um 1,71 Punkte; p <0,001), der adjustierte mittlere Unterschied im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war jedoch statistisch nicht signifikant (0,21 Punkte; p = 0,160). Eine Responder Analyse zeigte, dass ein signifikant höherer Anteil der Patienten nach 26 Wochen mit Trimbow eine klinisch signifikante Verbesserung (Focal Score 1 oder höher) zeigte als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (57,4% versus 51,8%; p = 0,027). Der TDI wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.
Trimbow war zudem einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol, zu Tiotropium sowie einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität (bestimmt als Gesamtscore im Saint George Respiratory Questionnaire [SGRQ]) statistisch signifikant überlegen.
Eine Analyse zum klinisch relevanten Ansprechen der Patienten ergab, dass ein signifikant grösserer prozentualer Anteil der Patienten unter Trimbow nach 26 und 52 Wochen eine klinisch relevante Verbesserung (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte) aufwies als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol oder unter Tiotropium.
Trimbow 172/5/9
Asthma
Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Asthma umfasste eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie mit einer Dauer von 52 Wochen mit einem ICS hoher Dosisstärke (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER). Die Studie wurde an erwachsenen Patienten mit Asthma durchgeführt, welches unter dualer Erhaltungstherapie mit einer hochdosierten ICS/LABA-Kombination nicht kontrolliert war (ACQ-7-Score ≥1,5). Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation gehabt haben, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder einen Besuch in der Notaufnahme oder eine Hospitalisierung erfordert hatte.
In der TRIGGER-Studie wurden zwei zweimal tägliche Dosen von BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) mit zwei zweimal täglichen Dosen einer Fixkombination aus BDP und FF 200/6 Mikrogramm (abgegebene Dosis 177,7/5,1) (n = 576) verglichen.
Primäres Studienziel war der Nachweis der Überlegenheit von BDP/FF/G 172/5/9 (zweimal täglich zwei Inhalationen) gegenüber der entsprechenden dualen Fixkombination (hochdosierte ICS/LABA-Kombination) hinsichtlich der co-primären Endpunkte (Veränderung der Prä-Dosis-FEV1 in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert und Häufigkeit mittelschwerer und schwerer Exazerbationen über 52 Wochen).
Das mediane Alter der in den beiden Zulassungsstudien aufgenommenen Patienten betrug 54 Jahre. Weniger als 20 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt und ca. 60 % der Patienten waren weiblich. Während der Studie verwendeten circa 23 % der Patienten den AeroChamberPlus-Spacer.
Reduktion von Asthma-Exazerbationen
In der TRIGGER-Studie verringerte BDP/FF/G 172/5/9 die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen ebenfalls stärker als die Fixkombination aus BDP/FF 200/6 Mikrogramm, auch wenn dieser Effekt statistisch nicht signifikant war (adjustiertes Ratenverhältnis 0,880, 95%-KI: 0,751; 1,030; p = 0,11). Aufgrund der hierarchischen Teststrategie resultieren alle Wirksamkeitsendpunkte der TRIGGER-Studie ausschliesslich in nominalen p-Werten (Tabelle 1).
Wirkung auf die Lungenfunktion
In der Studie verbesserte BDP/FF/G 172/5/9 nach 26 Behandlungswochen im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol 200/6 Mikrogramm die Lungenfunktionsparameter Prä-Dosis FEV1 (co-primärer Endpunkt), Peak0-3h FEV1 und Morgen-PEF (exspiratorischer Spitzenfluss) (sekundäre Schlüsselendpunkte). Die Verbesserungen waren statistisch signifikant (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Ergebnisse der primären Endpunkte

Die co-primären Endpunkte (Prä-Dosis-FEV1 in Woche 26 und Häufigkeit mittelschwerer und schwerer Exazerbationen über 52 Wochen) waren Teil der geschlossenen, konfirmatorischen Step-Down-Teststrategie und daher auf Multiplizität geprüft.
n. s. = statistisch nicht signifikant
* = nominale p-Werte

Pharmakokinetik

Trimbow Fixkombination
Die systemische Exposition gegenüber Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden untersucht. In der Studie wurde eine Behandlung mit einer Einzeldosis Trimbow (4 Inhalationen zu 100/6/25 Mikrogramm einer nicht auf dem Markt erhältlichen Formulierung mit dem Doppelten der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium) mit einer Einzeldosis der freien Kombination aus Beclometasondipropionat/Formoterol (4 Inhalationen zu 100/6 Mikrogramm) plus Glycopyrronium (4 Inhalationen zu 25 Mikrogramm) verglichen. Die Plasmaspitzenkonzentration und die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondipropionat (Beclometason-17-monopropionat) und Formoterol waren nach der Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich. Bei Glycopyrronium war die Plasmaspitzenkonzentration nach Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich, während die systemische Exposition nach der Verabreichung von Trimbow geringfügig höher war als bei der freien Kombination. In dieser Studie wurden auch die möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Trimbow verglichen, indem die pharmakokinetischen Daten nach einer Einzeldosis der freien Kombination und nach einer Einzeldosis der Einzelwirkstoffe Beclometasondipropionat/Formoterol bzw. Glycopyrronium verglichen wurden. Es gab keine eindeutigen Belege für pharmakokinetische Wechselwirkungen, bei der freien Kombination waren jedoch die Spiegel von Formoterol und Glycopyrronium unmittelbar nach der Dosisgabe vorübergehend geringfügig höher als bei den Einzelwirkstoffen. Es ist zu beachten, dass der in den pharmakokinetischen Studien verwendete Einzelwirkstoff Glycopyrronium als Dosieraerosol formuliert war, welches nicht auf dem Markt erhältlich ist.
Die Dosisproportionalität der systemischen und der Lungenexposition gegenüber Beclometasondipropionat wurde in einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden mit nicht auf dem Markt erhältlichen Trimbow-Zubereitungen geprüft, die das Zweifache der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium (angewendet als abgemessene Dosis) enthielten. Die Studie verglich Daten, die nach der Behandlung mit einer Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow 200/6/25 Mikrogramm oder einer Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow 100/6/25 Mikrogramm (beides nicht auf dem Markt erhältliche Zubereitungen, die das Zweifache der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium enthielten) erfasst wurden. Die Behandlung mit Trimbow 200/6/25 Mikrogramm führte zu einer doppelt so hohen systemischen und Lungenexposition in Bezug auf Beclometasondipropionat und seines wichtigsten aktiven Metaboliten (Beclometason17-monopropionat) im Vergleich zu Trimbow 100/6/25 Mikrogramm, was mit den unterschiedlichen Stärken der zwei Zubereitungen übereinstimmt. Die systemische und Lungenexposition bezüglich Glycopyrronium und Formoterol nach den zwei Behandlungen war vergleichbar, obwohl eine hohe Variabilität für die Cmax von Glycopyrroniumbromid beobachtet wurde.
Ein Vergleich verschiedener Studien zeigte, dass die Pharmakokinetik von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium bei COPD-Patienten, Asthmapatienten und bei gesunden Probanden ähnlich ist.
Auswirkung eines Spacers
Die Anwendung von Trimbow 87/5/9 mit einem AeroChamber-Plus-Spacer bei COPD-Patienten erhöhte die Lungendeposition von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium (Plasmaspitzenkonzentration um 15%, 58% bzw. 60% erhöht). Die systemische Gesamtexposition (bestimmt als AUC0-t) war geringfügig erniedrigt für Beclometason-17-monopropionat (um 37%) und Formoterol (um 24%), während sie für Glycopyrronium um 45% erhöht war. Siehe auch Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
Bei Asthma-Patienten erhöhte die Anwendung von Trimbow 172/5/9 mit einem AeroChamber-Plus-Spacer die Lungendeposition von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium (Plasmaspitzenkonzentration um 7 %, 23 % bzw. 34 % erhöht). Die systemische Gesamtexposition (bestimmt als AUC0-t) war reduziert für Beclometason-17-monopropionat (um 34 %) und Formoterol (um 30 %), während sie für Glycopyrronium um 36 % erhöht war. Siehe auch Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
Nierenfunktionsstörung
Die systemische Exposition (AUC0-t) gegenüber Beclometasondipropionat, dessen Metaboliten Beclometason-17-monopropionat und gegenüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium war bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2) war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5-Fache erhöht, da die mit dem Harn ausgeschiedene Menge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearance von Glycopyrronium). Mithilfe eines pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationen zeigten, dass die Exposition gegenüber den Wirkstoffen von Trimbow auch bei Extremwerten der Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter 27 ml/min/1,73 m²) in einem Bereich von ungefähr dem 2,5-Fachen der Exposition bei einem typischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.
Beclometasondipropionat
Beclometasondipropionat ist eine Arzneimittelvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert wird. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Beclometasondipropionat.
Resorption, Verteilung und Metabolismus
Inhaliertes Beclometasondipropionat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgt eine weitgehende Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat mittels Esterasen, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36%) und der gastrointestinalen Resorption der geschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Beclometasondipropionat ist vernachlässigbar, allerdings führt die präsystemische Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat dazu, dass 41% der Dosis in Form des aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2% der nominalen Dosis für unverändertes Beclometasondipropionat bzw. 62% für Beclometason-17-monopropionat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondipropionat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/h und 120 l/h) mit einem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Beclometasondipropionat (20 l) und einer grösseren Gewebeverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die Plasmaproteinbindung liegt in einem mittleren Bereich.
Elimination
Beclometasondipropionat wird hauptsächlich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten, ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondipropionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar. Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für Beclometasondipropionat und 2,7 Stunden für Beclometason-17-monopropionat.
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Beclometasondipropionat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Beclometasondipropionat allerdings sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, der Lunge und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das Sicherheitsprofil von Beclometasondipropionat verändert.
Formoterol
Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe mithilfe eines Dosieraerosols (metered dose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60% und 90%. Mindestens 65% des geschluckten Anteils werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen des unveränderten Wirkstoffs liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61-64%, wobei 34% an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Konzentrationsbereichs, der mit therapeutischen Dosen erreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2-3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.
Metabolismus
Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Konjugation an der phenolischen 2'-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterol beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Bei therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt Formoterol die CYP450-Enzyme nicht.
Elimination
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverinhalator im Dosisbereich von 12-96 Mikrogramm linear zu. Durchschnittlich wurden 8% der Dosis unverändert und insgesamt 25% der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhand der Plasmakonzentrationen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40% bzw. 60% des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer. Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mikrogramm) wurden bei gesunden Probanden 6% bis 10% der Dosis im Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8% der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67% einer oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.
Glycopyrronium
Resorption und Verteilung
Glycopyrronium ist eine quartäre Ammoniumverbindung, weshalb der Transport über biologische Membranen eingeschränkt ist. Dies führt zu einer langsamen, variablen und unvollständigen gastrointestinalen Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der Lunge 10,5% (bei Einnahme von Aktivkohle), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8% betrug (ohne Einnahme von Aktivkohle). Dies bestätigt die eingeschränkte gastrointestinale Resorption und deutet darauf hin, dass über 80% der systemischen Exposition gegenüber Glycopyrronium aus der Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5 und 50 Mikrogramm mittels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes Akkumulationsverhältnis 2,2-2,5).
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu einer intravenösen (i.v.) Infusion erhöht (6420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach Inhalation zurückzuführen ist.
Metabolismus
Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Lebermikrosomen und Hepatozyten von Menschen, Hunden, Ratten, Mäusen und Kaninchen) war zwischen den verschiedenen Arten ähnlich und die Hauptstoffwechselreaktion war die Hydroxylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings. CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nach i.v. Injektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach einer einzelnen i.v. Injektion von Glycopyrronium wurden 40% der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrug der Anteil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0% bis 14,5%. Die mittlere renale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter Inhalation ähnlich (Bereich: 281-396 ml/min).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In einer Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System ein wesentliches Zielsystem für die akuten Auswirkungen von Trimbow (Anstieg der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks, EKG-Veränderungen unter höheren Dosen), die wahrscheinlich überwiegend auf die Beta-2-adrenerge Aktivität von Formoterol und die anti-muskarinische Aktivität von Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungen der Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien mit wiederholter Inhalation von Trimbow an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen Dauer bestanden die hauptsächlich beobachteten Veränderungen in Auswirkungen auf das Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kortikosteroidwirkungen von Beclometasondipropionat und seinem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat) und auf das kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der Dreifachkombination entsprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit einer relevanten Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Beclometasondipropionat/Beclometason-17-monopropionat wurden für reproduktionstoxische Wirkungen bei Ratten wie z.B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parametern der frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und vermehrtes Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und anti-muskarinische Wirkungen wurden dagegen der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mit anschliessendem Verlust der Jungtiere hatten.
Genotoxizität
Die Genotoxizität von Trimbow wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in den herkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Aktivität gezeigt.
Kanzerogenes Potential
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trimbow durchgeführt. In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und einer 26-wöchigen Studie zum kanzerogenen Potential bei oraler Applikation bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen zeigte Glycopyrroniumbromid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes kanzerogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Trimbow 87/5/9
Druckbehältnis mit 60 Hüben:
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25 °C nachgewiesen.
Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 2 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden.
Druckbehältnis mit 120 Hüben: Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 4 Monate bei 25 °C nachgewiesen.
Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 4 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25 °C gelagert werden.
Trimbow 172/5/9
Druckbehältnis mit 60 Hüben:
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25°C nachgewiesen. Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 2 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25°C gelagert werden.
Druckbehältnis mit 120 Hüben:
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 3 Monate bei 25°C nachgewiesen. Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 3 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25°C gelagert werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht einfrieren.
Keinen Temperaturen über 50 °C aussetzen.
Druckbehältnis nicht durchbohren.
Vor Abgabe:
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Mehrfachpackungen mit 2 oder 3 Behältnissen (jeweils 120 Hübe)
Vor und nach Abgabe:
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
Vor der Anwendung sollten die Patienten den Inhalator aus dem Kühlschrank nehmen und einige Minuten warten, bis sich die Lösung erwärmt hat.
Art und Inhalt des Behältnisses
Druckbehältnis (aus beschichtetem Aluminium) mit Dosierventil. Das Druckbehältnis befindet sich in einem Inhalator aus Polypropylen, der mit einem Mundstück und einem Dosiszähler (bei Druckbehältnissen mit 60 Hüben oder 120 Hüben) sowie einer Schutzkappe aus Polypropylen für das Mundstück ausgestattet ist.

Zulassungsnummer

67223 (Swissmedic)

Packungen

Trimbow 87 µg/5 µg /9 µg Lösung zur Druckgasinhalation:
Packung mit 60 Aerosolstössen [B]
Packung mit 120 Aerosolstössen [B]
Mehrfachpackung mit 360 Aerosolstössen (3x120) [B]
Trimbow 172 µg/5 µg /9 µg Lösung zur Druckgasinhalation:
Packung mit 60 Aerosolstössen [B]
Packung mit 120 Aerosolstössen [B]
Mehrfachpackung mit 240 Aerosolstössen (2x120) [B]
Mehrfachpackung mit 360 Aerosolstössen (3x120) [B]

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne
Auslieferung
OM Pharma Suisse SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Stand der Information

Januar 2022