Pharmakokinetik

Absorption
Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrmaliger oraler Gabe von Siponimod betrug etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 12 Stunden). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Siponimod beträgt ca. 84 %. Für 2 mg Siponimod, das einmal täglich über 10 Tage verabreicht wurde, wurden an Tag 10 eine mittlere Cmax von 30.4 ng/ml und eine mittlere AUCtau von 558 h*ng/ml ermittelt. Der Steady-State wurde nach ca. 6 Tagen einer mehrfachen einmal täglichen Verabreichung von Siponimod erreicht.
Eine Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Siponimod (Cmax und AUC). Daher kann Mayzent ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Siponimod wird in Körpergewebe mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 124 l verteilt. Der Siponimod-Anteil im Plasma im Verhältnis zum Vollblut liegt beim Menschen bei 68 %. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Siponimod die Blut-Hirn-Schranke ohne weiteres passiert. Die Proteinbindung von Siponimod liegt bei gesunden Personen und bei Leber- und Nierenkranken bei > 99.9 %.
Metabolismus
Siponimod wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich über CYP2C9 (79.3 %), gefolgt von CYP3A4 (18.5 %).
Die pharmakologische Aktivität der Hauptmetaboliten M3 und M17 trägt voraussichtlich nicht zur klinischen Wirkung und Sicherheit von Siponimod beim Menschen bei.
Elimination
Eine apparente systemische Clearance (CL/F) von 3.11 l/h wurde bei MS-Patienten geschätzt. Die pharmakokinetisch relevante Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 30 Stunden.
Siponimod wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung von Gallenflüssigkeit/Fäzes aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Etwa 86.7 % der Siponimod-Dosis wird über die Fäzes ausgeschieden, wovon 9.2 % unverändert bleiben. Nur geringe Mengen der Dosis werden über den Urin ausgeschieden (3.6 %). Im Urin wurde kein unverändertes Siponimod nachgewiesen.
Die mittleren Halbwertszeiten der Siponimod-Metaboliten M17 und M3 nach oraler Verabreichung betragen ca. 155 h bzw. 30 h.
Linearität/Nicht Linearität
Die Siponimod-Konzentration steigt annähernd dosisproportional nach mehreren einmal täglichen Dosen von Siponimod 0.3 mg bis 20 mg.
Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung nach etwa 6 Tagen erreicht und Steady-State-Spiegel sind etwa 2- bis 3-fach so hoch wie die Werte nach der Initialdosis. Es wird ein Dosistitrationsschema angewendet, um schrittweise die klinische therapeutische Dosis von 2 mg Siponimod nach 6 Tagen zu erreichen und 4 zusätzliche Dosierungstage sind erforderlich, um die Steady-State-Plasmakonzentrationen zu erreichen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
CYP2C9-Genotyp
Der CYP2C9-Genotyp hat einen signifikanten Einfluss auf den Siponimod-Stoffwechsel.
Bei Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3/*3-Genotyp), ist die Behandlung mit Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln. Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg täglich bei Patienten mit dem CYP2C9*2/*3 oder *1/*3-Genotyp, um eine erhöhte Exposition gegenüber Siponimod zu vermeiden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Es gibt weitere, weniger häufiger vorkommende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von Siponimod wurde bei Trägern dieser Genotypen nicht untersucht. Einige dieser Polymorphismen, insbesondere die Allele *5, *6, *8 und *11, sind ebenfalls mit einer verminderten oder fehlenden Enzymfunktion verbunden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1/*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).
Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1/*1 und CYP2C9*1/*2) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 und CYP2C9*3/*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9 *1/*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1/*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die mittlere Halbwertszeit und Cmax von Siponimod (gesamt und ungebunden) waren zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden vergleichbar. Die gesamten und ungebundenen AUCs waren im Vergleich zu gesunden Probanden nur geringfügig erhöht (um 23 bis 33 %). Die Auswirkungen von terminaler Nierenerkrankung oder Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (> 99.9 %) von Siponimod wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die gesamte oder ungebundene Siponimodkonzentration verändert, und es werden keine Dosisanpassungen aufgrund dieser Überlegungen erwartet.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die ungebundene Siponimod AUC ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz um 15 % bis 50 % höher im Vergleich zu gesunden Probanden für die untersuchte Dosis von 0.25 mg. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz blieb die mittlere Halbwertszeit von Siponimod unverändert.
Ältere Patienten
In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Siponimod.
Hautfarbe / ethnische Zugehörigkeit
Bei Einzelgabe ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede im Hinblick auf die PK-Parameter zwischen gesunden japanischen und kaukasischen Patienten, was darauf hindeutet, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Siponimod hat.