Interaktionen

Wirkung von Nerlynx auf andere Arzneimittel
Hormonelle Empfängnisverhütungsmittel
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Nerlynx die Wirksamkeit systemisch wirkender, hormoneller Empfängnisverhütungsmittel vermindert. Frauen, die systemisch wirkende, hormonelle Empfängnisverhütungsmittel verwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
P-Glycoprotein-Efflux-Transporter-Substrate
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Hemmer von P-Glycoprotein (P-gp-)Transportern ist. Dies wurde durch eine klinische Studie bei gesunden Studienteilnehmern mit Digoxin als Testsubstrat bestätigt, in denen sich eine Steigerung von Cmax um 54% und AUC um 32% bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer oraler Dosen von Neratinib 240 mg im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Verabreichung von Digoxin zeigte. Dies könnte klinisch relevant sein für Patienten, die gleichzeitig mit Wirkstoffen behandelt werden, die ein enges therapeutisches Fenster aufweisen und bei deren Aufnahme über den Gastrointestinaltrakt P-gp-Transporter beteiligt sind (z.B. Digoxin, Colchicin, Dabigatran, Phenytoin, Statine, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Substrate des Brustkrebsresistenzproteins
Wie in-vitro-Studien vermuten lassen, hat Neratinib möglicherweise bei 10 µM eine hemmende Wirkung auf das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) im Darm. Eine klinische Studie mit BCRP-Substraten wurde nicht durchgeführt. Da die gleichzeitige Verabreichung von Neratinib mit BCRP-Substraten zu einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Substraten führen kann, sollten Patienten, die mit BCRP-Hemmern behandelt werden (z.B. Rosuvastatin, Sulfasalazin und Irinotecan), sorgfältig überwacht werden.
Andere Transporter
Es gab keine klinisch relevante Hemmung der humanen BSEP-Efflux-Transporter-Aktivität in vitro, mit einem berichteten IC50-Wert von > 10 μM.
Neratinib hatte keine hemmende Wirkung in Bezug auf die Aufnahme-Transporter OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2, wobei die berichteten IC50-Werte > 10μM betrugen. Neratinib hatte eine hemmende Aktivität in Bezug auf den OCT1-Aufnahme-Transporter, mit einem IC50-Wert von 2,9 μM.
Wirkung von Neratinib auf CYP-Substrate
Neratinib und der Metabolit M6 waren keine potenten direkten Inhibitoren von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oder 3A4 und eine zeitabhängige Hemmung wird nicht erwartet.
Neratinib wirkte nicht induzierend auf CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Nerlynx
CYP3A4-/P-gp-Hemmer
Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib in Gegenwart von Ketoconazol (400 mg einmal täglich über 5 Tage), einem starken CYP3A4-/P-gp-Inhibitor, erhöhte die systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zu allein verabreichtem Neratinib um das 3,2-bzw. 4,8-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC.
Modellbasierte Prädiktionsanalysen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib mit Fluconazol (200 mg einmal täglich über 8 Tage), einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, die systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen Neratinib-Verabreichung um das 1,3- bzw. 1,7-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC erhöht.
Modellbasierte Prädiktionsanalyen legten nahe, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib mit Verapamil (120 mg zweimal täglich über 8 Tage), einem moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Inhibitor, die systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen Neratinib-Verabreichung um das 3,0- bzw. 4,0-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC erhöht.
Klinische Studien und modellbasierte Prädiktionsanalysen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmern die systemische Neratinib-Exposition signifikant erhöht. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Neratinib mit starken und moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmern nicht empfohlen (z.B. Atazanavir, Indinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Nefazodon [in der Schweiz nicht zugelassen], Nelfinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir, Ketoconazol [in der Schweiz nicht zugelassen], Itraconazol, Clarithromycin, Troleanomycin, Voriconazol oder Cobicistat; moderate Inhibitoren z.B. Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin, Fluvoxamin und Verapamil). Wenn der Hemmer nicht vermieden werden kann, ist eine Dosisanpassung von Nerlynx vorzunehmen.
Grapefruit und Granatapfel oder Grapefruit- und Granatapfelsaft können die Plasmakonzentration von Neratinib ebenfalls erhöhen und sollten vermieden werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Protonenpumpen-Inhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida
Die Löslichkeit von Neratinib in vitro hängt vom pH-Wert ab.
Die gleichzeitige Verabreichung von Lansoprazol oder Ranitidin (1 x 300 mg) mit einer Einzeldosis von 240 mg Neratinib führte bei gesunden Freiwilligen zu einer um etwa 70 % bzw. 50 % verringerten Neratinib-Exposition. Das Ausmass der Ranitidin-Wechselwirkung in Bezug auf die Neratinib-AUC wurde um etwa 25 % vermindert, indem Ranitidin (2 x 150 mg) 2 Stunden nach Neratinib gestaffelt verabreicht wurde.
Begleitbehandlungen mit Substanzen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, werden nicht empfohlen, da dies die Absorption von Neratinib vermindern und dadurch die systemische Exposition verringern kann. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) (z.B. Omeprazol oder Lansoprazol) wird nicht empfohlen.
Nerlynx sollte mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme des H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Zwischen der Einnahme von Nerlynx und der Einnahme von Antazida sollten mindestens 3 Stunden liegen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Loperamid als Anti-Diarrhoikum
Klinische Studien zeigten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Exposition von Probanden gegenüber Neratinib mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Loperamid (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
CYP3A4-/P-gp-Induktoren
Nach gleichzeitiger Verabreichung von 240 mg Neratinib mit wiederholten Dosen von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A4-/P-gp-Induktor, zeigte sich eine signifikante Verringerung der Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen Neratinib-Verabreichung um 76 % bzw. 87 % bezüglich Cmax bzw. AUC.
Diese Klinische Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-/P-gp-Induktoren die Neratinib-Exposition signifikant vermindert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Neratinib mit starken CYP3A4-/P-gp-Induktoren kontraindiziert (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin oder pflanzliche Präparate, die Johanniskraut [Hypericum perforatum] enthalten) Die gleichzeitige Einnahme von Neratinib mit moderaten CYP3A4/P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen, da dies ebenfalls zu einem Verlust der Wirksamkeit von Neratinib führen kann (Beispiele für moderate Induktoren: Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Phenobarbital, Primidon, Dexamethason) (siehe Rubriken «Kontraindikation»).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Neratinib
Für Neratinib wurden keine offensichtlichen, klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Capecitabin, Paclitaxel, Trastuzumab, Vinorelbin oder Antidiarrhoika (Loperamid) beobachtet (siehe Rubrik «Interaktionen»).