Pharmakokinetik

Absorption
Die Absorption nach der oralen Verabreichung von 240 mg war langsam und die Peak-Plasmakonzentrationen von Neratinib traten etwa 7 Stunden nach der Verabreichung auf. Eine mit Nahrung eingenommene Einzeldosis von 240 mg Neratinib steigerte Cmax und AUC um etwa 17% bzw. 13% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen. Eine mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit eingenommene orale Einzeldosis von 240 mg Neratinib steigerte sowohl Cmax als auch AUC um etwa 100%. In einer Massenbilanz-Studie zeigt die Gesamtrückgewinnung (Urin- und Stuhlausscheidung) von intaktem Neratinib und seinen Metaboliten, dass die resorbierte Neratinib-Fraktion mindestens 10 % und wahrscheinlich mehr als 20 % beträgt. Darüber hinaus legen modellbasierte Prädiktionsanalysen eine resorbierte Gesamtfraktion aus dem Darm (fa) von 26 % nahe.
Die Löslichkeit von Neratinib in vitro ist pH-abhängig. Behandlungen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, können die Resorption von Neratinib vermindern und damit die systemische Exposition verringern.
Distribution
Die Bindung von Neratinib an humane Plasmaproteine, einschliesslich der kovalenten Bindung an humanes Serumalbumin (HSA), war grösser als 98% und unabhängig von der Konzentration. Neratinib bindethauptsächlich an HSA und humanes alpha-1-Säure-Glykoprotein (α1AGP). Die Bindung des Hauptmetaboliten M6 an menschliche Plasmaproteine betrug mehr als 99% und war unabhängig von den getesteten M6-Konzentrationen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP ist. In-vitro-Studien zeigten, dass Neratinib und sein Hauptmetabolit M6 bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1*1a und OATP1B3 darstellen.
Metabolismus
Neratinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch flavinhaltige Monooxygenase (FMO) verstoffwechselt.
Ein vorläufiges Metaboliten-Profiling in humanem Plasma deutet darauf hin, dass Neratinib nach der oralen Verabreichung oxidativ mittels CYP3A4 verstoffwechselt wird. Als zirkulierende Neratinib-Metabolite sind u.a. Pyridin-N-Oxid (M3), N-Dimethyl-Neratinib (M6), Neratinib-Dimethylamin-N-Oxid (M7) und Spuren von Hydroxyl-Neratinib-N-Oxid und Neratinib-bis-N-Oxid (M11) vorhanden. Neratinib ist bei gesunden Studienteilnehmern die vorwiegende Komponente im Plasma, und keiner der zirkulierenden Metabolite (M3, M6, M7 und M11) liegt nach oraler Verabreichung von Neratinib bei über 8% der Gesamtexposition an Neratinib plus Metaboliten. Es wurde gezeigt, dass die Neratinib-Metaboliten M3, M6, M7 und M11 ähnliche Potenzen wie Neratinib in In-vitro-Enzym-(Bindungs-)Assays oder zellbasierten Assays gegenüber Zellen haben, die ERBB1, ERBB2 (HER2) und ERBB4 exprimieren.
Gemäss der Expositionen im Steady-State (AUC) ist Neratinib hauptsächlich für die pharmakologische Aktivität verantwortlich (73%), wobei 20% durch die M6-Exposition und 6% durch M3 zustande kommen und der Beitrag von M7 und M11 vernachlässigbar ist (<1%).
Elimination
Nach einer Einzeldosis von Neratinib betrug die mittlere scheinbare Halbwertzeit von Neratinib im Plasma von Patienten 17 Stunden.
Neratinib wird hauptsächlich über den Stuhlgang ausgeschieden
Nach der oralen Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 240 mg Neratinib-Lösung wurden 95,5 % bzw. 0,96 % der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin nachgewiesen. Die Exkretion war schnell und vollständig, wobei der grösste Teil der Dosis innerhalb von 48 Stunden im Stuhl und 96,5 % der gesamten Radioaktivität nach 8 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden wurde.
Neratinib in unveränderter Form war die am häufigsten in den Ausscheidungen vorkommende Substanz und machte 62,1 % der gesamten in den Ausscheidungen wiedergefundenen Dosis aus. Die häufigsten Metabolite im Stuhl waren M6 (19,7 % der verabreichten Dosis), gefolgt von M2, M3 und M7; alle unter 10 % der verabreichten Dosis.
Leberfunktionsstörungen
Neratinib wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt. Bei Patienten mit schwerer, vorbestehender Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ohne Krebs war die Clearance von Neratinib um 36% verringert und die Exposition gegenüber Neratinib um das etwa 3-Fache erhöht im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten durchgeführt. Das populationspharmakokinetische Modell zeigte, dass die Kreatinin-Clearance nicht die Variabilität zwischen Patienten erklärt, weswegen keine Anpassungen der Dosis für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen werden.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.