Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit beliebigem Schweregrad waren Durchfall (93,6%), Übelkeit (42,5%), Fatigue (27,3%), Erbrechen (26,8%), Bauchschmerzen (22,7%), Hautausschlag (15,4%), Appetitlosigkeit (13,7%), Schmerzen im Oberbauch (13,2%), Stomatitis (11,2%) und Muskelspasmen (10,0%).
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit Schweregrad 3–4 waren Durchfall (36,9% Schweregrad 3 und 0,2% Schweregrad 4) und Erbrechen (3,4% Schweregrad 3 und 0,1% Schweregrad 4).
Zu den als schwerwiegend berichteten Nebenwirkungen zählten Durchfall (1,9%), Erbrechen (1,3%), Dehydratation (1,1%), Übelkeit (0,5%), erhöhte Alaninaminotransferase (0,4%), erhöhte Aspartataminotransferase (0,4%), Bauchschmerzen (0,3%), Fatigue (0,3%) und Appetitlosigkeit (0,2%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 5 sind die für Neratinib beobachteten Nebenwirkungen basierend auf der Beurteilung gepoolter Daten von 1.710 Patienten aufgelistet.
Die MedDRA-Datenbank für die Häufigkeitskonvention und Systemorganklassen wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit verwendet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 5: Nebenwirkungen aufgrund von Nerlynx in Monotherapie-Brustkrebsstudien

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Durchfall
Von den 1660 mit Nerlynx-Monotherapie und ohne Loperamid-Prophylaxe behandelten Patienten erlitten 94,6% mindestens 1 Durchfallepisode. Durchfall mit Schweregrad 3 wurde bei 37,5% der Nerlynx-Patienten berichtet. 0,2% der Patienten hatten als Schweregrad 4 klassifizierten Durchfall. Durchfall führte bei 1,9% der mit Nerlynx behandelten Patienten zu einer Krankenhauseinweisung.
Durchfall trat im Allgemeinen im ersten Monat auf, wobei 83,6% der Patienten diese Nebenwirkung in der ersten Woche, 46,9% in der zweiten Woche, 40,2% in der dritten Woche und 43,2% in der vierten Woche berichteten (der Median für den Zeitpunkt des ersten Auftretens lag bei 2 Tagen).
Der Median für die Dauer einer einzelnen Durchfallepisode eines beliebigen Schweregrads lag bei 2 Tagen. Der Median für die kumulierte Dauer von Durchfall eines beliebigen Schweregrads lag bei 59 Tagen und der Median für die kumulierte Dauer von Durchfall mit Schweregrad 3 lag bei 5 Tagen.
Durchfall war zudem die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen des Arzneimittels führte: 14,4% der mit Nerlynx und ohne Loperamid-Prophylaxe behandelten Patienten setzten die Behandlung aufgrund von Durchfall ab. Dosisreduktionen wurden bei 24,7% der mit Nerlynx behandelten Patienten vorgenommen.
Hautausschlag
In der Nerlynx-Monotherapiegruppe erlitten 16,7% der Patienten einen Ausschlag. Die Inzidenz von Schweregrad 1 und Schweregrad 2 lag bei 13,3% bzw. 2,9%. 0,4% der mit Nerlynx behandelten Patienten erlitten einen Ausschlag mit Schweregrad 3.
Nagelerkrankungen
In der Nerlynx-Monotherapiegruppe erlitten 7,8% der Patienten Nagelerkrankungen. Die Inzidenz von Schweregrad 1 und Schweregrad 2 lag bei 6,2% bzw. 1,4%. 0,2% der mit Nerlynx behandelten Patienten erlitten eine Nagelerkrankung mit Schweregrad 3.
Sowohl Ausschlag als auch Nagelerkrankungen führten bei 0,6% der mit Nerlynx behandelten Patienten zu einem Abbruch der Behandlung.
Lebertoxizität
Leber-bezogene Nebenwirkungen wurden in der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) häufiger im Nerlynx- als im Placebo-Studienarm berichtet (12,4% bzw. 6,6%), was hauptsächlich auf erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (8,5% bzw. 3,2%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (7,4 bzw. 3,3%) und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,1% bzw. 1,1%) zurückzuführen war. Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 wurden bei 1,6% bzw. 0,5% und Nebenwirkungen vom Schweregrad 4 wurden bei 0,2% bzw. 0,1% der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhte ALT vom Schweregrad 3 wurde bei 1,1% bzw. 0,2% und erhöhte ALT vom Schweregrad 4 wurde bei 0,2% bzw. 0,0% der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhte AST vom Schweregrad 3 wurde bei 0,5% bzw. 0,3% und erhöhte AST vom Schweregrad 4 wurde bei 0,2% bzw. 0,0% der mit Nerlynx bzw. Placebo behandelten Patienten berichtet. Es gab keine Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 in Verbindung mit erhöhter Bilirubinkonzentration im Blut.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten
In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre im Nerlynx-Studienarm. 1.236 Patienten waren <65 Jahre alt, 172 waren ≥65 Jahre alt, von ihnen hatten 25 ein Alter von 75 Jahren oder mehr.
In der Altersgruppe mit ≥65 Jahren kam es häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen als in der Altersgruppe mit <65 Jahren. Im Nerlynx-Studienarm lagen die jeweiligen Anteile bei 44,8% bzw. 25,2%.
Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen betrug im Nerlynx-Studienarm gegenüber dem Placebo-Studienarm 7,0% gegenüber 5,7% (<65 Jahre alt) und 9,9% gegenüber 8,1% (≥65 Jahre alt). Die in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,3%), Durchfall (1,7%), Dehydratation (1,2%) und Niereninsuffizienz (1,2%).
Der Anteil an behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, betrug im Nerlynx-Studienarm im Vergleich zum Placebo-Studienarm 6,3% gegenüber 4,9% in der Altersgruppe mit <65 Jahren und 8,7% gegenüber 8,1% in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren.
Ethnische Gruppen
In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) war die Häufigkeit unter Behandlung auftretender unerwünschter Ereignisse (TEAEs) in der Systemorganklasse (SOC) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei mit Nerlynx behandelten asiatischen Patienten höher als bei kaukasischen Patienten (56,4% bzw. 34,5%), während sie bei Placebo-Patienten vergleichbar war (24,9% bzw. 22,8%). Gepoolte Sicherheitsdaten von 1.710 mit Nerlynx-Monotherapie behandelten Patienten zeigten eine höhere Inzidenz dermatologischer Toxizitäten bei asiatischen Patienten (57,1%) gegenüber kaukasischen Patienten (34,6%).
Die Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten ergab, dass die Mehrheit der TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei Asiaten vom Schweregrad 1 (43,3%) und Schweregrad 2 (12,3%) war. Bei kaukasischen Patienten betrug die Inzidenz von Ereignissen mit Schweregrad 1 und Schweregrad 2 25,6% bzw. 7,8%. Die Häufigkeit von Ereignissen des Schweregrades 3 war bei asiatischen und kaukasischen Patienten ähnlich (1,6% bzw. 1,0%). Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zwischen den asiatischen und kaukasischen Untergruppen. Die häufigsten TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, welche häufiger bei asiatischen Patienten als bei kaukasischen Patienten auftraten, waren Ausschlag (29,4% bzw. 13,5%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (9,9% bzw. 1,0%) und akneiforme Dermatitis (6,0% bzw. 1,0%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.