Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgabe
Die Mehrheit der beobachteten Wirkungen von Alpelisib stand im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung, wie z.B. der Einfluss auf die Glukosehomöostase, was zu Hyperglykämie und dem Risiko eines erhöhten Blutdrucks führt.
Die Hauptzielorgane für Toxizität bei Ratte und Hund waren Knochenmark und Lymphgewebe, Haut, Schleimhautgewebe, Bauchspeicheldrüse und bestimmte Fortpflanzungsorgane bei beiden Geschlechtern. Adverse Effekte traten in beiden Spezies bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen auf. Die Veränderungen waren nach Beendigung der Behandlung ganz oder teilweise reversibel.
Alpelisib zeigte in Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keinen Einfluss auf die Funktion des Nervensystems oder der Lunge.
Pharmakologie der kardiovaskulären Sicherheit: In einem in vitro durchgeführten hERG-Test wurde ein IC50 von 9,4 µM (4,2 µg/ml) gefunden. In mehreren Studien in Hunden wurde bis hin zu Einzeldosen von 180 mg/kg keine relevante elektrophysiologische Wirkung beobachtet. Eine in vivo durchgeführte Telemetrie-Studie an Hunden zeigte einen erhöhten Blutdruck bei einer Exposition, die niedriger war als die Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag.
Genotoxizität und Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC.
Reproduktionstoxizität
In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Alpelisib von bis zu 30 mg/kg/Tag.
Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.
Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.
Die maternale Exposition (AUC) beim NOAEL für fötale Anomalien (3 mg/kg/Tag) war bei Ratten und Kaninchen unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg.
Fertilität:
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bis zu 13 Wochen wurden unerwünschte Wirkungen in Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, wie z.B. vaginale Atrophie und Schwankungen des Östruszyklus bei Ratten (bei einer Plasmaexposition (AUC) unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag) oder Prostataatrophie bei Hunden (bei einer Plasmaexposition von etwa dem 2,8-Fachen der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC. Im Allgemeinen waren die beobachteten Auswirkungen 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung reversibel.
In zwei Fertilitätsstudien, bei denen männliche Ratten 12−14 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Weibchen gepaart) und weibliche Ratten etwa 5 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Männchen gepaart) wurden, wurden ähnliche Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (basierend auf AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
Phototoxizität
Ein In-vitro-Phototoxizitätstest an der Mäuse-Fibroblastenzellinie Balb/c 3T3 ergab kein relevantes Phototoxizitätspotenzial für Alpelisib.
Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren
Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren sind nicht verfügbar.