Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QTc-Verlängerung
Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markteinführung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten Angioödeme berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.
Schwere Hautreaktionen
Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
Über Fälle von DRESS-Syndrom wurde nach der Markteinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z.B. Fieberprodrom, grippeähnliche Symptome, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) hingewiesen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen vorliegen, muss die Behandlung mit Piqray unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Reaktion festgestellt ist. Ausserdem muss entsprechend der klinischen Indikation eine geeignete medizinische Therapie bzw. Überwachung eingeleitet werden. Eine Konsultation mit einem Dermatologen wird empfohlen. Wenn eine schwere kutane Reaktion bestätigt wird, muss Piqray dauerhaft abgesetzt werden. Piqray darf bei Patienten, bei denen zuvor schwere Hautreaktionen aufgetreten sind, nicht erneut angewendet werden. Wenn eine schwere kutane Reaktion nicht bestätigt werden, kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Ausschlägen beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hyperglykämie
Bei Patienten, die mit Piqray behandelt wurden, wurden schwere Hyperglykämien beobachtet, die in einigen Fällen mit einem hyperglykämischen hyperosmolaren non-ketotischen Syndrom (HHNKS) oder mit einer Ketoazidose einhergingen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurde über einige Fälle von Ketoazidose mit tödlichem Ausgang berichtet.
Vor Therapiebeginn soll bei Patienten die prä-diabetisch sind oder bei Patienten mit erhöhten Blutzuckerwerten eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen.
Vor Beginn der Behandlung mit Piqray sollten der Nüchternglukosewert (NG) und der HbA1c-Wert getestet sowie der Blutzuckerwert optimal eingestellt werden. Nach Beginn der Behandlung mit Piqray sollte der Nüchternglukosewert (NG oder Nüchternblutzucker) in den ersten 2 Wochen mindestens einmal pro Woche und danach mindestens einmal alle 4 Wochen und wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Der HbA1c-Wert sollte alle 3 Monate wie klinisch indiziert kontrolliert werden.
Wenn bei dem Patienten nach Beginn der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auftritt, sollte die NG entsprechend der klinischen Indikation so lange mindestens zweimal wöchentlich kontrolliert werden, bis sie auf Werte ≤160 mg/dl gesunken ist. Während der Behandlung mit Antidiabetika muss in den ersten 8 Wochen weiterhin mindestens einmal pro Woche der NG und danach alle 2 Wochen und wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.
Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus müssen vor Therapiebeginn optimal eingestellt werden.
Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8 %, 33,1 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt.
In der klinischen Phase-III-Studie intensivierten Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus während der Behandlung mit Piqray die Antidiabetika-Therapie; daher benötigen diese Patienten eine Überwachung und möglicherweise eine intensivierte Antidiabetika-Therapie. Bei Patienten mit einer ungenügenden Kontrolle des Blutzuckerspiegels kann es zu einem höheren Risiko für das Auftreten einer schweren Hyperglykämie und der damit verbundenen Komplikationen kommen.
Patienten mit Risikofaktoren für eine Hyperglykämie wie Adipositas (BMI ≥30), erhöhtem NBZ oder einem HbA1c-Wert an oder über der oberen Normgrenze oder einem Alter ≥75 Jahre weisen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer schweren Hyperglykämie auf. Der Zeitplan für die Überwachung des Nüchternblutzuckers ist in Tabelle 6 dargestellt.
Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).
Tabelle 6: Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert

Bei Patienten mit Hyperglykämie wurden 163/187 (87,2 %) mit Antidiabetika behandelt, und 142/187 (75,9 %) gaben an, Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika anzuwenden. Die in klinischen Phase-III-Studien empfohlene Höchstdosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.
Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal). Es gibt Hinweise aus einer offenen Phase II Studie, dass die prophylaktische Einnahme von Metformin die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien verringert, wenn Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Sicherheit von Piqray bei Patienten mit Typ-1- und unkontrolliertem Typ-2-Diabetes wurde bisher nicht nachgewiesen, da diese Patienten von der klinischen Phase-III-Studie ausgeschlossen waren. Patienten mit einem Typ-2-Diabetes in der Vorgeschichte wurden in die Studie einbezogen. Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte Behandlung mit Antidiabetika und sollten engmaschig überwacht werden.
Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pneumonitis
Über Pneumonitis einschliesslich schwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet. Den Patienten sollte empfohlen werden, neue oder sich verschlechternde Atemwegsbeschwerden unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden Atemwegsbeschwerden oder Verdacht auf Pneumonitis sollte die Behandlung mit Piqray sofort unterbrochen und der Patient auf das Vorliegen einer Pneumonitis untersucht werden. Die Diagnose nicht-infektiöse Pneumonitis sollte bei Patienten mit unspezifischen klinischen Zeichen und Symptomen der Atemwege wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitiellen Infiltraten bei radiologischen Untersuchungen in Betracht gezogen werden, wenn infektiöse oder neoplastische Erkrankungen und andere Ursachen durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Piqray sollte bei allen Patienten mit bestätigter Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Diarrhö und Kolitis
Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nach der Markteinführung wurde bei mit Piqray behandelten Patienten Kolitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen».
Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Je nach Schwere der Diarrhö oder Kolitis kann es erforderlich sein, die Dosis von Piqray zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen, wie in Tabelle 4 beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn während der Behandlung mit Piqray Diarrhö oder zusätzliche Symptome einer Kolitis auftreten. Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. Im Falle einer Kolitis kann wie klinisch indiziert eine zusätzliche Behandlung, z.B. mit Steroiden, in Betracht gezogen werden.
Osteonekrose des Kiefers
Vorsicht ist geboten, wenn Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand-Inhibitoren (z.B. Denosumab) entweder gleichzeitig oder sequenziell verwendet werden. Die Behandlung mit Piqray sollte nicht bei Patienten mit anhaltender Osteonekrose des Kiefers aus einer früheren oder gleichzeitigen Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab eingeleitet werden. Patienten sollte geraten werden, während der Behandlung mit Piqray unverzüglich neue oder sich verschlechternde
orale Symptome (wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen, fehlende Heilung von Mundgeschwüren oder Absonderungen) zu melden. Bei Patienten, die eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, sollte die medizinische Standardbehandlung eingeleitet werden.