Präklinische Daten

Die Bioverteilung von Voretigen Neparvovec wurde drei Monate nach der subretinalen Verabreichung bei nicht-humanen Primaten ermittelt. Die höchsten Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzen wurden in intraokulären Flüssigkeiten (Vorderkammerflüssigkeit und Glaskörperflüssigkeit) der mit dem Vektor injizierten Augen festgestellt. Geringe Konzentrationen an Vektor-DNA-Sequenzen wurden im Nervus opticus des mit dem Vektor injizierten Auges, im Chiasma opticum, in Milz und Leber und vereinzelt in den Lymphknoten nachgewiesen. Bei einem Tier, dem 7,5 x 1011 Vg (das 5-fache der pro Auge empfohlenen Dosis) Luxturna verabreicht wurden, wurden Vektor-DNA-Sequenzen im Dickdarm, Zwölffingerdarm und in der Luftröhre nachgewiesen. In den Gonaden wurden keine Vektor-DNA-Sequenzen vorgefunden.
Klinische Daten
Die Freisetzung des Vektors (Vektor-Shedding) und die Bioverteilung von Luxturna wurden in einer Studie, in der die Luxturna-DNA in Tränenflüssigkeit aus beiden Augen, Serum und Vollblut von Patienten der Studie 301 gemessen wurde, untersucht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Luxturna-Vektor bei 45 % der Patienten in der Studie 301 vorübergehend und in geringen Mengen in der Tränenflüssigkeit aus dem injizierten Auge und gelegentlich (7%) aus dem nicht injizierten Auge bis Tag 3 nach der Injektion nachgewiesen wurde.
Bei 13/29 (45 %) Patienten mit Verabreichung in beide Augen wurden in Proben der Tränenflüssigkeit Luxturna-Vektor-DNA-Sequenzen nachgewiesen. Spitzenwerte der Vektor-DNA wurden in den Tränenproben an Tag 1 nach der Injektion nachgewiesen, danach wurde bei der Mehrheit der Patienten (8 von 13) keine Vektor-DNA mehr nachgewiesen. Bei drei Patienten (10%) wurde Vektor-DNA bis Tag 3 nach der Injektion in Tränenproben nachgewiesen, und bei zwei Patienten (7%) wurde Vektor-DNA in Tränenproben während etwa zwei Wochen nach der Injektion nachgewiesen. Bei zwei weiteren Patienten (7%) wurde Vektor-DNA in Tränenproben des nicht injizierten (oder zuvor injizierten) Auges bis Tag 3 nach der Injektion nachgewiesen. Bei 3/29 (10%) Patienten wurde bis Tag 3 nach jeder Injektion Vektor-DNA im Serum nachgewiesen, wobei zwei der Patienten auch positive Ergebnisse in Proben der Tränenflüssigkeit aufwiesen.
Insgesamt wurden in der Phase-3-Studie bei 14/29 (48%) Patienten vorübergehende, geringe Konzentrationen von Vektor-DNA in der Tränenflüssigkeit und vereinzelt in Serumproben gefunden.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Voretigen Neparvovec bei besonderen Patientengruppen durchgeführt.
Leber- und Nierenfunktionsstörung
Luxturna wird direkt in das Auge injiziert. Ein Einfluss der Leber- und Nierenfunktion, der Cytochrom P450-Polymorphismen und der Alterungsprozesse auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels ist nicht zu erwarten. Daher ist bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Präklinische Daten
Die bilaterale, gleichzeitige subretinale Verabreichung von Voretigen Neparvovec an Hunde mit einer natürlich vorkommenden RPE-65-Mutation in Dosen von bis zu 8.25 x 1010 Vg pro Auge bzw. an nicht-humane Primaten (NHPs) mit normalsichtigen Augen in einer Dosierung von 7.5 x 1011 Vg (5-mal höher als die empfohlene Humandosis) wurde gut vertragen. In beiden Tiermodellen wurden bilaterale, sequentielle subretinale Verabreichungen, bei denen das kontralaterale Auge nach dem ersten Auge injiziert wurde, bei der empfohlenen Humandosis von 1.5 x 1011 Vg pro Auge gut vertragen. Darüber hinaus zeigten Hunde mit der RPE-65-Mutation ein verbessertes Sehverhalten und verbesserte Pupillenreaktionen.
In der okulären Histopathologie an Hunden und nicht-humanen Primaten, deren Augen Voretigen Neparvovec ausgesetzt waren, zeigten sich nur geringfügige Veränderungen, die hauptsächlich durch den Heilungsprozess des chirurgischen Eingriffs bedingt waren. In einer früheren toxikologischen Studie führte ein ähnlicher AAV2-Vektor, der Hunden in einer 10-fach höheren Dosis als der empfohlenen Dosis subretinal verabreicht wurde, histologisch zu fokaler Netzhauttoxizität und zur Infiltration mit Entzündungszellen in Regionen, die dem Vektor ausgesetzt gewesen waren. Zu den weiteren Befunden aus präklinischen Studien mit Voretigen Neparvovec gehörten vereinzelte und isolierte Entzündungszellen in der Netzhaut ohne feststellbare Netzhautdegeneration. Nach einer einmaligen Gabe des Vektors entwickelten Hunde Antikörper gegen das AAV2-Vektor-Kapsid, die bei behandlungsnaiven nicht-humanen Primaten nicht auftraten.
Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Voretigen Neparvovec auf die Karzinogenität oder Mutagenität zu untersuchen.