Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Toxizitätsstudien (bis zu 26-Wochen) mit wiederholter Gabe an Mäusen und Ratten betrafen die nach Exposition gegenüber Selumetinib hauptsächlich zu beobachtenden Wirkungen die Haut. Bei einer mit der klinischen Exposition (freie AUC) nach Anwendung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) vergleichbaren freien Exposition zeigten sich mit mikroskopischen Erosionen und Ulzeration assoziierte Verschorfungen bei Ratten; bei freien Expositionen von etwa dem 28fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lymphoretikulären System assoziierte entzündliche und ulzerative Veränderungen im GI-Trakt von Mäusen; und bei einer freien Exposition, die dem 11fachen der klinischen freien Exposition nach Anwendung der MRHD entsprach, eine Dysplasie der Wachstumsplatte (epiphysäre Dysplasie) bei männlichen Ratten. Die GI-Befunde liessen nach einer Erholungsphase Hinweise auf eine Reversibilität erkennen. Die Reversibilität von Hautveränderungen und epiphysärer Dysplasie wurde nicht untersucht.
In einer 26-wöchigen Studie an Mäusen mit einer Dosis, bei der das 28-Fache der freien AUC beim Menschen bei MRHD erreicht wurde, wurde bei männlichen Mäusen eine vaskuläre Stauung im Corpus cavernosum des Musculus bulbocavernosus festgestellt, was zu signifikanter Harnwegsobstruktion sowie Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre und frühzeitigem Tod führte.
Mutagenität
Selumetinib hat in vitro kein mutagenes oder klastogenes Potential gezeigt, jedoch in Mikronukleus-Studien an Mäusen eine Zunahme unreifer Erythrozyten mit Mikrokernen (Chromosomenaberrationen) hervorgerufen, was vor allem über einen aneugenischen Wirkmechanismus erfolgte. Die freie mittlere Exposition (Cmax) auf dem No Observed Effect Level (NOEL) übertraf die klinische freie Exposition bei Verabreichung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 25 mg/m2 KOF um etwa den Faktor 27.
Karzinogenität
Selumetinib hat in einer 6monatigen Studie an rasH2-transgenen Mäusen mit freien Expositionen, die das 24-Fache (weibliche Tiere) bzw. das 16-Fache (männliche Tiere) der freien klinischen AUC bei Anwendung der MRHD betrugen, sowie in einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit freien Expositionen in Höhe des 2,9-Fachen (weibliche Tiere) bzw. 3,7-Fachen (männliche Tiere) der klinischen freien AUC bei MRHD-Verabreichung keine kanzerogenen Wirkungen gezeigt.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
In einer 6-monatigen Studie an Mäusen war nach Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg/kg zweimal täglich, entsprechend dem ungefähr 22-Fachen der klinischen Humanexposition basierend auf der freien AUC nach Anwendung der MRHD, keine Beeinträchtigung der männlichen Paarungsleistung durch Selumetinib festzustellen. Bei weiblichen Mäusen, die gegenüber Selumetinib 12,5 mg/kg zweimal täglich exponiert wurden, blieben Paarungsleistung und Fertilität unbeeinträchtigt, während sich die Anzahl der lebenden Feten als leicht reduziert erwies. Nach drei Wochen ohne Behandlung waren bei keinem Parameter irgendwelche Effekte zu erkennen. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) sowohl für die maternale Toxizität als auch für Effekte auf die Reproduktionsleistung betrug 2,5 mg/kg zweimal täglich (etwa das 3,5-Fache der freien Humanexposition nach Verabreichung der MRHD).
Embryofetale Toxizität
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Mäusen verursachte Selumetinib in Dosierungen, die keine signifikante maternale Toxizität induzierten, eine Reduktion der Anzahl lebender Feten infolge vermehrter Postimplantationsverluste, eine Abnahme des mittleren Feten- und Wurfgewichts sowie vermehrtes Auftreten von offenem Auge und Gaumenspalten. Diese Effekte wurden bei einer Exposition in Höhe des > 3,5-Fachen der klinische Exposition unter der MRHD basierend auf der freien AUC beobachtet und weisen darauf hin, dass Selumetinib das Potential besitzen könnte, fetale Missbildungen zu verursachen.
Prä- und postnatale Entwicklung
Die Verabreichung von Selumetinib an trächtige Mäuse ab dem 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Laktationstag bewirkte eine Verringerung des Körpergewichts der Jungen; ausserdem erfüllten weniger Jungtiere an Tag 21 post partum das Kriterium der Pupillenkontraktion. Die Häufigkeit von Missbildungen (vorzeitig geöffnete/s Auge/n und Gaumenspalte) erwies sich unter allen Dosisstufen als erhöht. Die Missbildungen traten bei einer Konzentration im Blut des Muttertiers (Cmax) auf, die dem 0,4-Fachen der mittleren freien klinischen Konzentration unter der MRHD entsprach.
Selumetinib und dessen aktive Metaboliten traten in die Milch laktierender Mäuse über und waren dort in Konzentrationen nachzuweisen, die ungefähr den Plasmakonzentrationen entsprachen.