Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum I und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib belief sich bei den pädiatrischen Patienten mit NF1 und PN auf 28 Monate (Spanne: < 1 – 71 Monate), bei 23% der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate.
Im pädiatrischen Pool (n = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (82%), Ausschlag (alle)* (80%), abdominale Schmerzen (78%), Diarrhö (77%), erhöhte CPK im Blut (76%), Übelkeit (73%), asthenische Ereignisse (59%), Hauttrockenheit (58%), Fieber (57%), Ausschlag (akneiform)* (54%), Hypoalbuminämie (50%), erhöhter AST (50%), Paronychie (45%), Hämoglobin reduziert (45%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), Stomatitis (38%), erhöhter ALT (36%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Epistaxis (30%), Kreatinin im Blut erhöht (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Auswurffraktion vermindert (23%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%),erhöhter Blutdruck* (16%) und peripheres Ödem* (12%).,,
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (9%), erhöhte CPK im Blut (9%), Fieber (8%), Erbrechen (8%), Ausschlag (alle) (5%), Ausschlag (akneiform) (3%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), abdominale Schmerzen (1%), Übelkeit (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden bei 80% bzw. 24% der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten UAW, die zu einer Änderung der Selumetinib-Dosis führten, waren Erbrechen (24%), Paronychie (14%), Durchfall (12%) und Übelkeit (10%). Ein permanentes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 12% der Patienten berichtet.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (n = 74) ermittelt.Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
Tabelle 6 Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (n=74) und in weiteren klinischen Studien (n=347)

Gemäss National Cancer Institute CTCAE-Version 4.03
CPK = Kreatinphosphokinase; AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase
^ Siehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
† Alle Reaktionen waren vom CTCAE Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im Blut. Es gab keine Todesfälle.
†† UAWs, die in anderen klinischen Studien festgestellt wurden. Diese UAWs sind in der pädiatrischen Population mit NF1 und inoperablen PN nicht berichtet worden.
‡ Pädiatrischer Pool (n = 74) Prozentsatz gerundet zur nächsten Dezimalstelle.
** keine unerwünschten Wirkungen des CTCAE Grades ≥ 3 beobachtet.
*UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms, PT):
Abdominale Schmerzen: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
Asthenische Ereignisse: Asthenie, Fatigue,
CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie
Dermatitis: Dermatitis, atopische Dermatitis, Windeldermatitis, Ekzem, seborrhoische Dermatitis, Hautreizung, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis
Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe
Gesichtsödem: Gesichtsödem, Periorbitales Ödem
Hämoglobin reduziert: Anämie, Hämoglobin Abnahme
Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe
Erhöhter Blutdruck: erhöhter Blutdruck, Hypertonie
Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem
Ausschlag (akneiform): Dermatitis akneähnlich
Ausschlag (alle): Dermatitis akneähnlich, makulopapulöses Hautexanthem, papulöses Exanthem, Exanthem, Exanthem erythematös, Exanthem makulär
RVO: Retinale Gefässstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose
Hautinfektion: Hautinfektion; Abszess; Zellulitis; Impetigo; Staphylokokken-Hautinfektion
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Auswurffraktion verringert) bei 11 (22 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinen Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Von den 11 Patienten genasen 6 Patienten, für 5 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 226 Tage (mediane Dauer 78 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (≥ 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurden 2 schwerwiegende Fälle einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Okuläre Toxizität
In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde verschwommenes Sehen des Grades 1 und 2 als Nebenwirkung bei 4 (8 %) Patienten berichtet. Bei zwei Patienten war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponserten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Paronychie
Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 23 Patienten (46%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 306 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 96 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Bei 7 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 3 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut
Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 76% der Patienten in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 106 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 126 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
Gastrointestinale Toxizität
Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI-)Wirkungen waren Erbrechen (82%), Diarrhö (70%), Übelkeit (66%) und Stomatitis (50%). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2 und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (16%), Übelkeit (2%) und Erbrechen (6%) berichtet. Bei einem Patienten hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Für unerwünschte Ereignisse von Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war weder eine Dosisreduktion noch ein Absetzen der Behandlung erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet.
Hauttoxizität
Akneiformer Ausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 25 Patienten (50%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 13 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 60 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 4% berichtet.
Andere (nicht-akneiforme) Ausschläge wurden bei 35 Patienten (70%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
Haarveränderungen
In der SPRINT-Studie traten bei 32% der Patienten Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 13/74 Patienten (18%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 20 Patienten (27%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.