Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der/die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit NF1-bedingten Tumoren verfügt.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden).
Die Dosierung wird auf Grundlage der KOF (mg/m2) individuell angepasst und auf die nächsten erreichbaren 5 mg oder 10 mg gerundet (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg). Um die gewünschte Dosis zu erzielen, können Koselugo Hartkapseln unterschiedlicher Stärke kombiniert werden (Tabelle 1). Koselugo wird für Patienten mit einer KOF < 0,55 m2 nicht empfohlen.
Tabelle 1 Dosierungsschema von Selumetinib 25 mg/m2 zweimal täglich
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Körperoberfläche (KOF)*
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Empfohlene Dosis
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0,55 – 0,69 m2
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Morgens 20 mg und abends 10 mg
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0,70 – 0,89 m2
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20 mg zweimal täglich
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0,90 – 1,09 m2
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25 mg zweimal täglich
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1,10 – 1,29 m2
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30 mg zweimal täglich
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1,30 – 1,49 m2
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35 mg zweimal täglich
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1,50 – 1,69 m2
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40 mg zweimal täglich
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1,70 – 1,89 m2
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45 mg zweimal täglich
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≥ 1,90 m2
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50 mg zweimal täglich
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* Die empfohlene Dosierung für Patienten mit einer KOF von weniger als 0,55 m2 ist nicht untersucht worden.
Therapiedauer
Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten vor, die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes bzw. der Ärztin erfolgen. Ein Beginn der Behandlung mit Koselugo bei Erwachsenen ist nicht angemessen.
Art der Anwendung
Koselugo ist zu oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen (siehe Pharmakokinetik).
Koselugo Hartkapseln sollen als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden.
Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Hartkapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Hartkapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Koselugo-Hartkapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Hartkapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Einnahme von Koselugo versäumt wurde, sollte diese nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt.
Erbrechen
Wenn es nach der Einnahme von Koselugo zu Erbrechen kommt, soll die Behandlung mit der nächsten planmässigen Einnahme fortgesetzt werden. Es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Je nach individueller Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion oder ein permanentes Absetzen von Koselugo erforderlich sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Unerwünschte Wirkungen).
Die empfohlenen Dosisreduktionen können es erforderlich machen, die Tagesdosis auf zwei Verabreichungen unterschiedlicher Stärke aufzuteilen oder die Behandlung als eine einzige Tagesdosis zu verabreichen (Tabelle 2).
Tabelle 2 Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse
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Körperoberfläche (KOF)
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Erste Dosisreduktion (mg/Einnahme)
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Zweite Dosisreduktion* (mg/Einnahme)
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morgens
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abends
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morgens
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abends
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0,55 – 0,69 m2
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10
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10
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10 einmal täglich
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0,70 – 0,89 m2
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20
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10
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10
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10
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0,90 – 1,09 m2
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25
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10
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10
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10
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1,10 – 1,29 m2
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25
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20
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20
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10
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1,30 – 1,49 m2
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25
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25
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25
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10
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1,50 – 1,69 m2
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30
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30
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25
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20
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1,70 – 1,89 m2
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35
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30
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25
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20
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≥ 1,90 m2
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35
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35
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25
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25
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* Bei Unverträglichkeit, Koselugo nach zweiter Dosisreduktion dauerhaft absetzen
Tabelle 3 Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen
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Schwere der unerwünschten Wirkung*
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Empfohlene Dosisänderungen für Koselugo
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Kardiomyopathie [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
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·Asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und LVEF unterhalb der unteren Normalbereichsgrenze
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Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
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·Symptomatische Reduktion der LVEF
·Reduktion der LVEF vom Grad 3 oder 4
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Behandlung dauerhaft absetzen.
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Okuläre Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
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·Netzhautablösung (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED)
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Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
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·Retinaler Venenverschluss (RVO)
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Behandlung dauerhaft absetzen.
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Gastrointestinale Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
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·Diarrhö von Grad 3
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Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit derselben Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Tagen keine Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft absetzen.
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·Diarrhö von Grad 4
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Behandlung dauerhaft absetzen.
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·Colitis von Grad 3 oder 4
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Behandlung dauerhaft absetzen.
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Hauttoxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
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·Grad 3 oder 4
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Behandlung bis zur Besserung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
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Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
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·Erhöhte CPK von Grad 4
·Erhöhte CPK beliebigen Grades und Myalgie
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Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Wochen keine Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft absetzen.
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·Rhabdomyolyse
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Behandlung dauerhaft absetzen.
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Andere unerwünschte Wirkungen [siehe Unerwünschte Wirkungen]
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·Unverträglichkeit von Grad 2
·Grad 3
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Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
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·Grad 4
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Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Dauerhaftes Absetzen in Erwägung ziehen.
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* Laut CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.03 des National Cancer Institute
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m2 KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).
Tabelle 4 Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung
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Körperoberfläche
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Moderate Leberfunktionsstörung
(Child-Pugh B)
(mg/Dosis)
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Morgens
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Abends
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0,55 – 0,69 m2
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10
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10
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0,70 – 0,89 m2
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20
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10
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0,90 – 1,09 m2
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20
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20
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1,10 – 1,29 m2
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25
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25
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1,30 – 1,49 m2
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30
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25
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1,50 – 1,69 m2
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35
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30
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1,70 – 1,89 m2
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35
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35
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≥ 1,90 m2
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40
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40
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Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (TNI) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen – Nierenfunktionsstörungen).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Kindern im Alter von weniger als 3 Jahren sind nicht erwiesen. Gegenwärtig stehen keine Daten zur Verfügung.
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