Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gründe für eine Aufschiebung der Infusion
Aufgrund der mit der Breyanzi-Behandlung verbundenen Risiken sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn bei einem Patienten einer der folgenden Zustände vorliegt:
Lymphom-Progression mit schwerwiegenden klinischen Komplikationen, wie noch andauernde schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale oder kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie), einschliesslich solcher nach vorherigen Chemotherapien, aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung, aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (graft-versus-host disease, GVHD).
Autologe Anwendung
Breyanzi ist nur für die autologe Anwendung bestimmt. Vor der Infusion muss die Identität des Patienten mit den Patientenkennzeichnungen auf den Kartonschachteln, Durchstechflaschen und dem RFI-Zertifikat übereinstimmen. Infundieren Sie nicht, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
CRS, einschliesslich tödlicher oder lebensbedrohlicher Reaktionen, kann nach der Behandlung mit Breyanzi auftreten.
In klinischen Studien trat bei 41 % (227/561) der Patienten, die Breyanzi verabreicht bekommen haben, ein CRS auf, einschliesslich CRS ≥ Grad 3 (Lee Kriterien) bei 2 % (10/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer des CRS betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
116 von 561 (21 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 55 (10 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 53 (9 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 8 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.
Überwachung und Management von CRS
Es ist sicherzustellen, dass vor der Infusion von Breyanzi mindestens 2 Dosen Tocilizumab für jeden Patienten zur Verfügung stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis Zugang zu einer zusätzlichen Tocilizumab-Dosis haben.
Die Patienten sind während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich im qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome von CRS zu überwachen.
Patienten sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen oder Symptome von CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sich in dieser Zeit in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und umgehend einen Arzt bzw. Ärztin aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome von CRS auftreten. Bei den ersten Anzeichen von CRS muss gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 eine Behandlung mit unterstützenden Massnahmen, Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden eingeleitet werden.
Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten bis zum Abklingen der Symptome hinsichtlich Herz- und Organfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS sollten eine kontinuierliche kardiopulmonale Überwachung auf der Intensivstation und eine unterstützende intensivmedizinische Therapie in Erwägung gezogen werden.
Identifizieren Sie das CRS anhand des klinischen Erscheinungsbilds. Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sollten in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechendem CRS sollte eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (HLH/MAS) in Betracht gezogen werden. Die Behandlung von HLH/MAS sollte gemäss den institutionellen Richtlinien erfolgen. Bei Verdacht auf CRS ist gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Wenn während dem CRS eine begleitende neurologische Toxizität vermutet wird, ist Folgendes zu verabreichen:
·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention auf der Grundlage der CRS- und neurologischen Toxizitätsgrade in den Tabellen 1 und 2
·Tocilizumab entsprechend dem CRS-Grad in Tabelle 1
·Medikamente gegen Krampfanfälle entsprechend dem Grad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.
Tabelle 1. CRS-Einstufung und Behandlungsleitfaden

a Verwendung der Lee Kriterien zur Einteilung des CRS-Grads
Wenn Steroide eingesetzt werden, sind diese für mindestens 3 Dosen oder bis zum vollständigen Abklingen der Symptome fortzusetzen. Erwägen Sie anschliessend das Ausschleichen der Steroide.
Neurologische Toxizitäten
Neurologische Toxizitäten, einschliesslich Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können, sind nach Behandlung mit Breyanzi aufgetreten, auch gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen des CRS und ohne CRS.
In klinischen Studien traten bei 24 % (133/561) der Patienten neurologische Ereignisse auf, einschliesslich neurologischer Ereignisse ≥ Grad 3 bei 9 % (48/561) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage). Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).
Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle und Hirnödem auf.
Überwachung und Management neurologischer Toxizitäten
Die Patienten sind während mindestens der ersten Woche nach der Infusion täglich
im qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Toxizitäten zu überwachen. Die Patienten sind nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten zu überwachen und umgehend zu behandeln. Die Patienten sind anzuweisen, sich in dieser Zeit in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten und umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome einer neurologischen Toxizität auftreten.
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten (z.B. Enzephalopathie, Tremor, Aphasie, Delirium, Schwindel, Kopfschmerzen) zu überwachen (Tabelle 2). Andere Ursachen für die neurologischen Symptome sind auszuschliessen, da diese möglicherweise andere Therapien benötigen. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine kontinuierliche kardiopulmonale Überwachung zu gewährleisten und eine intensivmedizinische unterstützende Therapie sollte in Erwägung gezogen werden. Wenn Verdacht auf eine neurologische Toxizität besteht, ist diese gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 zu behandeln.
Bei Verdacht auf gleichzeitiges CRS während der neurologischen Toxizität ist Folgendes zu verabreichen:
·Kortikosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention auf der Grundlage der CRS- und neurologischen Toxizitätsgrade in den Tabellen 1 und 2
·Tocilizumab entsprechend dem CRS-Grad in Tabelle 1
·Medikamente gegen Krampfanfälle entsprechend dem Grad der neurologischen Toxizität in Tabelle 2.
Tabelle 2. Einstufung von neurologischen Toxizitäten (NT) und Behandlungsleitfaden

a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) zur Einstufung neurologischer Toxizitäten
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei der Infusion von Breyanzi können allergische Reaktionen auftreten. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) in Breyanzi zurückzuführen sein.
Infektionen und febrile Neutropenie
Breyanzi sollte nicht an Patienten mit klinisch signifikanten, aktiven systemischen Infektionen verabreicht werden. Schwere und schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlich verlaufender Infektionen, sind bei Patienten nach der Infusion von Breyanzi aufgetreten (siehe «unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurden Infektionen 3. Grades und höher sehr häufig beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion (einschliesslich systemische Pilzinfektionen, opportunistische bakterielle und virale Infektionen und Reaktivierung bakterieller und viraler Infektionen (z.B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie)) vor und nach der Verabreichung von Breyanzi zu überwachen und angemessen zu behandeln. Prophylaktische antimikrobielle Substanzen sind gemäss den lokalen Richtlinien der medizinischen Institution zu verabreichen. Die Möglichkeit von opportunistischen Infektionen des zentralen Nervensystems sollte bei Patienten mit neurologischen Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden und entsprechende diagnostische Untersuchungen sollten durchgeführt werden.
In klinischen Studien wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi febrile Neutropenie beobachtet, die mit CRS einhergehen kann. Bei febriler Neutropenie muss der Patient auf eine Infektion hin beurteilt und medizinisch angezeigte unterstützende Therapien, einschliesslich Breitbandantibiotika und Flüssigkeiten, sollen eingeleitet werden.
Virusreaktivierung
Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.
In klinischen Studien waren Patienten mit aktiver HBV-, HCV- oder HIV-Infektion ausgeschlossen. In den klinischen Studien gab es keine Berichte über eine Hepatitis-Reaktivierung bei Patienten mit einer früheren HBV- oder HCV-Infektion, die mit Breyanzi behandelt wurden. 10 der 11 Patienten in der TRANSCEND-Studie mit einer HBV-Vorgeschichte wurden mit einer begleitenden antiviralen suppressiven Therapie behandelt, um eine HBV-Reaktivierung während und nach einer Therapie mit Breyanzi zu verhindern.
Das Screening auf HBV, HCV und HIV sollte in Übereinstimmung mit den klinischen Leitlinien vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung durchgeführt werden.
Länger anhaltende Zytopenien
Patienten können nach einer Behandlung mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie und Breyanzi über mehrere Wochen andauernde Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie) entwickeln, einschliesslich Zytopenien 3. Grades und höher. In klinischen Studien wurden Zytopenien 3. Grades und höher sehr häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Überwachen Sie das vollständige Blutbild vor und nach der Verabreichung von Breyanzi.
Hypogammaglobulinämie
B-Zell-Aplasie und Hypogammaglobulinämie traten bei Patienten in klinischen Studien mit Breyanzi auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Immunglobulinspiegel sind nach der Behandlung mit Breyanzi zu überwachen. Gegebenenfalls sind präventive Massnahmen gegenüber Infektionen, Antibiotika-Prophylaxe und/oder Immunglobulin-Ersatz angezeigt.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv eines vorgängig behandelten Malignoms entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres Malignom auftritt, kontaktieren Sie die Zulassungsinhaberin für die Berichterstattung und Anweisungserteilung.
Lymphome des zentralen Nervensystems
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Breyanzi bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom vor. Für das sekundäre ZNS-Lymphom siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
Lymphome am Herzen
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Breyanzi bei Patienten mit Lymphombefall des Herzens vor.
CD19 negatives DLBCL
Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi bei Patienten mit CD19-negativem DLCBL vor, siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei Patienten, die mit CAR-T-Zelltherapien behandelt werden, kann TLS auftreten. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Breyanzi-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome von TLS sollten gemäss den klinischen Richtlinien überwacht und behandelt werden.
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit der Immunisierung mittels viralen Lebendimpfstoffen während und nach der Behandlung mit Breyanzi wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Behandlung mit Breyanzi und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Breyanzi nicht empfohlen.
HIV-Diagnostik
HIV und das Lentivirus, das zur Herstellung von Breyanzi verwendet wird, haben einen begrenzten, kurzen Bereich identischen genetischen Materials (RNA). Daher können einige kommerzielle HIV-Nukleinsäuretests bei Patienten, die Breyanzi erhalten haben, falsch-positive Ergebnisse liefern.
Spende von Blut, Organen, Gewebe und Zellen
Patienten, die mit Breyanzi behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 100 mg Natrium pro Dosis, was 5,0 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 52 mg Kalium pro Dosis. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit einer kontrollierten kaliumarmen Ernährung zu berücksichtigen.