Unerwünschte Wirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen basieren auf den gepoolten Daten von 6 klinischen Studien, in welchen 561 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Dosis im Dosisbereich von 44-120 x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten.
Das mediane Alter des gepoolten Datensatzes betrug 65 Jahre (Bereich: 18 bis 86); 50 % waren 65 Jahre oder älter und 63 % waren Männer. Der ECOG-Performance-Status beim Screening war bei 42 % der Patienten 0, bei 53 % 1 und bei 5 % 2. Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 12,2 Monate (Bereich: 0,2 bis 45,2 Monate).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren Neutropenie (69 %), Anämie (45 %), CRS (41 %), Thrombozytopenie (39 %) und Müdigkeit (34 %).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (16 %), Enzephalopathie (9 %), Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (5 %), Pyrexie (4 %), Neutropenie (3 %), bakterielle Infektionskrankheiten (3 %), Thrombozytopenie (3 %), febrile Neutropenie (3 %), Aphasie (3 %), Tremor (3 %), Hypotonie (2 %) und Anämie (2 %).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder höher umfassten Neutropenie (65 %), Anämie (33 %), Thrombozytopenie (30 %), Leukopenie (22 %), Lymphopenie (11 %) und Infektion mit einem unbestimmten Pathogen (7 %). 3 % (14/561) der Patienten hatten eine unerwünschte Wirkung mit tödlichem Ausgang.
Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit (%) und Häufigkeitskategorie unter Verwendung der folgenden Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit dargestellt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungena
Sehr häufig: Infektionen mit unbestimmten Pathogen (17,8 %), bakterielle Infektionskrankheiten (10,2 %)
Häufig: Virale Infektionskrankheiten, Pilzinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (68,8 %), Anämie (44,7 %), Thrombozytopenie (38,5 %), Leukopenie (24,2 %), Lymphopenie (12,3 %)
Häufig: Febrile Neutropenie, Hypofibrinogenämie
Gelegentlich: Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (40,5%), Hypogammaglobulinämie (10,5 %)
Gelegentlich: Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypophosphatämie
Gelegentlich: Tumorlysesyndrom (TLS)
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,4 %)
Häufig: Angstc, Deliriumb
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzend (25,3 %), Enzephalopathiee (21,7 %), Schwindelf (18,2 %), Tremorg (13,5 %)
Häufig: Aphasieh, periphere Neuropathiei, Sehstörungenj, Ataxie, Geschmacksstörung, Kleinhirnsyndromk, zerebrovaskuläre Erkrankungl, Krampfanfallm
Gelegentlich: Gesichtslähmung, Hirnödem
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie (14,4 %)
Häufig: Arrhythmien
Gelegentlich: Kardiomyopathie
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonieo (19,4 %)
Häufig: Thrombosep, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (16,6 %), Dyspnoeq (11,4 %)
Häufig: Pleuraerguss, Hypoxie
Gelegentlich: Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (26,2 %), Diarrhö (20,7 %), Obstipation (19,8 %), Bauchschmerzen (13,7 %), Erbrechen (13,5 %)
Häufig: Gastrointestinale Blutungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Akute Nierenschädigungr
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (33,9 %), Pyrexie (20,5 %), Ödems (15,0 %)
Häufig: Schüttelfrost
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen
a Infektionen und parasitäre Erkrankungen werden gemäss übergeordnetem Gruppenbegriff von MedDRA zusammengefasst
b Delirium umfasst Agitiertheit, Delirium, Wahnvorstellungen, Orientierungslosigkeit, Halluzination, «visuelle Halluzinationen», Reizbarkeit, Ruhelosigkeit.
c Angstzustände umfassen Angstzustände und Panikattacken.
d Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Migräne, Migräne mit Aura, Nebenhöhlenkopfschmerzen.
e Enzephalopathie umfasst Amnesie, kognitive Erkrankung, Verwirrtheitszustand, Depersonalisation/Derealisierung, depressive Bewusstseinsstörung, Aufmerksamkeitsstörung, Enzephalopathie, flacher Affekt, Lethargie, Leukoenzephalopathie, Bewusstseinsverlust, Gedächtnisstörung, geistige Beeinträchtigung, Veränderungen des geistigen Zustands, Paranoia, Somnolenz, Stupor.
f Schwindel umfasst Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope, Synkope.
g Tremor umfasst essenziellen Tremor, Intentionstremor, Ruhetremor und Tremor.
h Aphasie umfasst Aphasie, unorganisierte Sprache, Dysarthrie, Dysphonie, verlangsamtes Sprechen,
i Periphere Neuropathie umfasst demyelinisierende Polyneuropathie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peroneale Nervenparese, sensorischer Verlust.
j Sehstörungen umfassen Blindheit, unilaterale Blindheit, Blickstarre, Mydriasis, Nystagmus, verschwommenes Sehen, Gesichtsfeldausfälle, Sehstörungen.
k Das zerebellare Syndrom umfasst Erkrankungen des Gleichgewichts, Dysdiadochokinese, Dyskinesie, Dysmetrie, beeinträchtigte Hand-Augen-Koordination.
l Zerebrovaskuläre Ereignisse umfassen zerebralen Infarkt, zerebrale Venenthrombose, Apoplexie, hämorrhagische Blutung, transitorische ischämische Attacke.
m Krampfanfälle umfassen Krampfanfälle und Status epilepticus.
n Arrhythmie umfasst Arrhythmie, Vorhofflimmern, vollständiger Atrioventrikularblock, Atrioventrikularblock zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.
o Hypotonie umfasst orthostatische Hypotonie und Hypotonie.
p Thrombose umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Lungenembolie, Thrombose, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten, Hohlvenenthrombose.
q Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemversagen.
r Akute Nierenschäden umfassen akute Nierenschäden, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenversagen, Nierenschädigung.
s Ödeme umfassen Ödem, Ödeme im Genitalbereich, periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, lokalisiertes Ödem, Hodensacködem, periphere Schwellung, Schwellung.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
CRS trat bei 41 % der Patienten auf, von denen 2 % CRS des Grades 3 oder 4 (schwerwiegend, lebensbedrohlich) hatten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Bei den Patienten, die nach dem Erhalt von Breyanzi verstorben sind, bestand bei 4 Patienten anhaltendes CRS zum Zeitpunkt des Todes. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Tage (Bereich: 1 bis 63 Tage, mit dem oberen Grenzwert basierend auf einem Patienten, für den ein Auftreten von CRS ohne Fieber gemeldet wurde) und die mediane Dauer betrug 5 Tage (Bereich: 1 bis 17 Tage).
Die häufigsten Manifestationen von CRS umfassten Pyrexie (40 %), Hypotonie (16 %), Tachykardie (10 %), Schüttelfrost (7 %) und Hypoxie (7 %). 116 von 561 (21 %) Patienten erhielten nach der Infusion von Breyanzi Tocilizumab und/oder ein Kortikosteroid gegen CRS. 55 (10 %) Patienten erhielten nur Tocilizumab, 53 (9 %) erhielten Tocilizumab und ein Kortikosteroid und 8 (1 %) erhielten nur Kortikosteroide.
Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
Neurologische Nebenwirkungen
Von den Prüfärzten festgestellte CAR-T assoziierte neurologische Toxizitäten traten bei 24 % der Patienten auf, die Breyanzi erhielten, einschliesslich ≥ Grad 3 bei 9 % der Patienten. Es gab keine tödlichen Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 66 Tage); 99 % aller neurologischen Toxizitäten traten innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Breyanzi-Infusion auf. Die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 89 Tage).
Die häufigsten neurologischen Toxizitäten umfassten Enzephalopathie (16 %), Tremor (7 %), Aphasie (7 %), Delirium (5 %) und Schwindel (3 %). Bei mit Breyanzi behandelten Patienten traten auch Krampfanfälle (1 %) und Hirnödem (0,2 %) auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
Das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurde als unerwünschte Wirkung während der Anwendung von Breyanzi nach Markteinführung identifiziert. Da es sich um Meldungen aus einer Population unbekannter Grösse handelt, kann keine Schätzung der Häufigkeit vorgenommen werden.
Febrile Neutropenie und Infektionen
Febrile Neutropenie wurde bei 8 % der Patienten nach Verabreichung von Breyanzi beobachtet.
Infektionen (aller Grade) traten bei 34 % der Patienten auf. Grad 3 Infektionen oder höher traten bei 11 % der Patienten auf. Infektionen des Grades 3 oder höher mit einem unspezifizierten Pathogen traten bei 7 % der Patienten auf, bei 4 % der Patienten traten bakterielle Infektionen auf und bei jeweils 1 % der Patienten traten virale und Pilzinfektionen auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
Länger anhaltende Zytopenien
Zytopenien vom Grad 3 oder höher, die an Tag 29 (oder an Tag 35 bei Patienten in TRANSFORM) nach der Breyanzi-Verabreichung vorlagen, traten bei 37 % der Patienten auf und umfassten Thrombozytopenie (30 %), Neutropenie (23 %) und Anämie (8 %). Die mediane Zeit (min, max) bis zum Abklingen (Erholung der Zytopenie auf Grad 2 oder weniger) betrug für Thrombozytopenie 32 Tage (2, 329), für Neutropenie 30 Tage (3, 339) und für Anämie 21 Tage (3, 78). Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
Hypogammaglobulinämie
Hypogammaglobulinämie trat bei 11 % der Patienten auf. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Überwachung und Handhabung.
Immunogenität
Die Immunogenität von Breyanzi wurde mittels eines Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen die CD19-Bindungsdomäne untersucht.
Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach einer Erstlinien-Chemoimmunotherapie wurden bei 0,6 % der Patienten bereits vorhandene antitherapeutische Antikörper (ATAs) und bei 4 % der Patienten behandlungsinduzierte ATAs nachgewiesen.
Bei Patienten mit r/r DLBCL, r/r HGBCL oder r/r PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien wurden vorbestehende antitherapeutische Antikörper (ATA) bei 9 % der Patienten nachgewiesen. Bei 15 % der Patienten wurden entweder behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA festgestellt.
Aufgrund der geringen Anzahl von Studienteilnehmern, die vorbestehende, behandlungsinduzierte oder behandlungsverstärkte ATA hatten, waren die Beziehungen zwischen dem ATA-Status und der Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik nicht schlüssig.
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit von Breyanzi zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lisocabtagen Maraleucel bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre und Gewicht ≥6 kg) mit r/r akuter B-Zell-lymphoblastischer Leukämie (B-ALL) wurde in der Dosis-Eskalationsphase der klinischen Studie TRANSCEND PEDALL (BCM-004) untersucht. Insgesamt 14 Patienten erhielten Lisocabtagen Maraleucel in Dosen von 0,05 – 0,50 x 106 CAR-positiven T-Zellen/kg Körpergewicht.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren Anämie (79 %), CRS (64 %), Thrombozytopenie (57 %), Leukopenie (43 %) und Neutropenie (43 %). Bei zwölf (86 %) Patienten trat mindestens eine unerwünschte Wirkung des Grades 3/4 auf. Bei neun (64 %) Patienten trat mindestens eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf. Bei vier (27 %) Patienten traten von den Prüfärzten festgestellte CAR-T assoziierte neurologische Toxizitäten auf, darunter bei zwei Patienten ein Hirnödem 4. Grades.
Aufgrund der Daten aus TRANSCEND PEDALL konnte keine sichere und wirksame Dosis ermittelt werden konnte.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.